《Frontiers in Pharmacology》：Impact of ARBs plus beta-blockers and other antihypertensives on cognitive impairment: a longitudinal study
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背景：高血压（hypertension）是痴呆（dementia）的主要可改变危险因素，但不同降压药类别（antihypertensive drug classes）的具体神经保护获益仍不清楚。本纵向人群队列研究评估了不同降压药（antihypertensiv
背景：高血压（hypertension）是痴呆（dementia）的主要可改变危险因素，但不同降压药类别（antihypertensive drug classes）的具体神经保护获益仍不清楚。本纵向人群队列研究评估了不同降压药（antihypertensive agents）以单药治疗（monotherapy）或联合治疗（combination therapy）方式使用时与认知障碍（cognitive impairment）风险的关联。方法：本研究为回顾性队列研究（retrospective cohort study），基于西班牙瓦伦西亚自治区卫生署（Consellería de Sanitat Universal i Salut Pública, Valencian Regional Health Authority, Spain）提供的电子健康记录（electronic health records, EHR），数据来自瓦伦西亚两家医院：Arnau de Villanova和Hospital La Fe。研究纳入28057例年龄≥65岁且接受降压治疗（antihypertensive therapy）的个体。研究人员采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models），并调整人口学和临床协变量（demographic and clinical covariates），以及Kaplan–Meier生存分析（Kaplan–Meier survival analyses）估计至事件结局（time-to-event outcomes）和认知障碍的风险比（hazard ratios）。结果：袢利尿剂（loop diuretics）以及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blockers, ARBs）联合β受体阻滞剂（beta-blockers）与认知障碍风险降低相关。相反，选择性β受体阻滞剂（selective beta-blockers）和血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂与认知障碍概率增加相关。结论：不同降压药类别呈现分化（divergent）的神经保护特征（neuroprotective profiles）。袢利尿剂、ARBs以及ARB–β受体阻滞剂联合方案似乎具有保护作用，而ACE抑制剂和β受体阻滞剂单药治疗显示较不利的认知结局，提示在老龄人群中需进行定制化药物选择（tailored pharmacological selection）。
研究背景：世界卫生组织（WHO）报告2021年全球痴呆（dementia）患病数为5700万例，痴呆已被视为公共卫生优先事项。尽管近年出现新的治疗手段，预防仍然关键；估计40%的痴呆病例可通过管理若干危险因素得以预防或延迟。Lancet Commission列出14项可改变的痴呆危险因素，其中心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）如糖尿病、血脂异常和高血压（hypertension）被识别为痴呆的重要危险因素。高血压是需要终身用药的慢性病，因此有必要理解不同降压药（blood pressure-lowering drugs）的潜在后果。现有六类降压药包括α-肾上腺素受体拮抗剂（alpha-adrenoreceptor antagonists）、利尿剂（diuretics）、β受体阻滞剂（beta-blockers）、钙通道阻滞剂（calcium channel blockers）以及作用于肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）的药物，即血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin II receptor blockers, ARBs）。这些药物虽机制不同，但均能降低血压；且均为小分子，可能被动扩散。神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的药物重定位（drug repurposing）可借助既有药理学、药代动力学和安全性数据。既往研究提示降压药可能有益于痴呆发生，但尚不清楚获益来自更好的血压控制还是药物对痴呆通路的特定作用；哪类降压药对全因痴呆提供更优保护仍未解决。高血压管理常需联合治疗，尤其在中重度高血压或共病患者中；联合治疗依据互补机制、减少不良反应及临床试验证据。研究人员因此评估不同降压药类别单药和联合使用与老年人认知障碍（cognitive impairment）风险的关系，并采用纵向至事件框架调整关键心脏代谢协变量。
关键技术方法概述：本研究为回顾性队列研究，数据来自西班牙瓦伦西亚自治区卫生署（Consellería de Sanitat Universal i Salut Pública, Valencian Regional Health Authority, Spain）的电子健康记录（electronic health records, EHR），覆盖2002—2021年，来源医院为Arnau de Villanova和Hospital La Fe。初始数据集由233183条匿名患者诊断实例构成；最终纳入28057例年龄≥65岁、首次接受降压药处方且治疗≥6个月者；认知障碍者要求降压治疗早于诊断≥1年。药物按解剖治疗化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical classification system, ATC）第二/第四层分为单药和联合；结局用国际疾病分类第十版临床修订本（International Classification of Diseases, Tenth Revision, Clinical Modification, ICD-10-CM）的G30/G31定义。采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）估计风险比（hazard ratios, HRs）和95%置信区间（confidence intervals, CIs），Model 1调整性别和年龄，Model 2再调整抗糖尿病药、抗血栓药、心脏治疗药和调脂药；并行Kaplan–Meier生存分析及Schoenfeld残差检验比例风险假设。
研究结果：3.1 研究人群（Study population）：应用纳入和排除标准后选择28057例参与者，平均随访1438±879.3天。其中21167例使用降压药单药治疗，848例（4.01%）为认知障碍；其余6886例使用联合降压治疗，其中6718例（97.56%）未受损，168例（2.44%）为认知障碍。3.2 参与者特征（Participants characteristics）：认知障碍者显著较未受损者年长（81.31±6.63岁 vs 76.76±7.90岁；p<0.001），女性比例显著更高（64.07% vs 57.10%；p<0.001）；未受损者中男性比例更高（42.90% vs 35.93%；p<0.001）。未受损者使用抗糖尿病药（A10）、抗血栓药（B01）、心脏治疗药（C01）和调脂药（C10）的比例更高。袢利尿剂（loop diuretics）和ARBs在未受损者中更常见（分别p=0.007和p=0.001）。3.3 单药降压药（Blood pressure-lowering drugs in monotherapy）：Cox比例风险模型显示，袢利尿剂与认知障碍可能性降低相关（Model 1：HR 0.75，95% CI 0.62–0.90，p=0.002；Model 2：HR 0.76，95% CI 0.63–0.92，p=0.005）。ACE抑制剂与认知障碍概率增加相关（Model 1：HR 1.35，95% CI 1.09–1.66，p=0.005；Model 2：HR 1.33，95% CI 1.08–1.63，p=0.008）。选择性β受体阻滞剂（selective beta-blockers）在Model 2中显著增加认知障碍可能性（Model 1：HR 1.18，95% CI 1.00–1.39，p=0.057；Model 2：HR 1.21，95% CI 1.02–1.43，p=0.026）。ARBs在Cox模型中未达显著（Model 1：HR 0.91，95% CI 0.78–1.06，p=0.234；Model 2：HR 0.89，95% CI 0.76–1.03，p=0.121），但Kaplan–Meier生存分析显示ARBs使用者至认知障碍事件的生存概率较高，原文称其为生存分析中唯一显著因素。3.4 联合降压药（Blood pressure-lowering drugs in combination）：在联合治疗者中，选择性β受体阻滞剂与ARBs联合在认知未受损者中显著更常见（12.91% vs 6.55%；p=0.015）；该联合可能降低认知障碍可能性（Model 1：HR 0.52，95% CI 0.28–0.96，p=0.036；Model 2：HR 0.54，95% CI 0.29–0.99，p=0.049）。其余联合方案未显示统计学显著性。
讨论部分总结：原文报告三点关键发现：第一，袢利尿剂单药与认知障碍可能性降低25%相关；第二，选择性β受体阻滞剂和ACE抑制剂增加向认知障碍转化的可能性；第三，β受体阻滞剂联合ARBs使被归类为认知障碍的可能性降低约45%。原文强调高血压管理中药物选择的重要性，尤其对老年人；但需考虑处方背景。高血压是认知下降的既定危险因素，有效药物管理可能有助于保留认知功能；观察到的负向关联幅度可能不仅反映药理作用，也反映潜在医疗利用和合并症管理。原文指出，其结果与显示利尿剂和ARBs对认知结局有益的研究一致。β受体阻滞剂和ACE抑制剂常用于心衰（heart failure, HF）、房颤、心肌梗死、糖尿病等心血管共病；这些组中认知障碍可能性更高可能更多归因于基础疾病严重度（指示混杂，confounding by indication），而非药物本身有害。ARBs联合β受体阻滞剂的可能保护作用提示潜在协同效应，可能源于更优血压管理，也可能超越血压控制；有病例对照研究显示ARBs联合β受体阻滞剂较他汀使用者显著降低AD风险。原文讨论的机制包括血压本身的作用和特定药物类别的神经保护作用；若干荟萃分析显示降压治疗通过降低血压减少痴呆风险，与具体药物无关；原文认为两种机制可能共同作用。除降压外，减少神经炎症、降低氧化应激和改善脑血流等额外药物作用可能提供独立保护。袢利尿剂被提示影响神经炎症过程和β-淀粉样蛋白（β-amyloid）积累，bumetanide正在作为AD药物重定位候选被研究；ARBs可能通过调节血管紧张素受体促进神经元存活和脑血管扩张；ARBs联合β受体阻滞剂可能同时靶向RAS和交感神经系统，可能通过改善类淋巴流增强脑内废物清除。临床背景下，接受复杂或联合治疗的患者常接受更密集医疗监测，更紧密临床随访可能优化慢性共病管理，从而可能促成更好的认知轨迹；因此这些关联可能反映药理特性和整体医疗质量的组合。原文列出优势为样本量大、纵向设计及使用ICD-10-CM诊断神经退行性疾病；局限包括：药物暴露由处方推断而无依从性信息；虽调整人口学因素和关键心脏代谢共用药物作为共病负担代理，但缺乏基线临床参数（如血压水平）、生活方式和社会经济因素，可能残留混杂；随访未包括死亡数据，可能引入偏倚；未直接捕获驱动处方的 underlying clinical diagnoses，单个药物类别关联应解释为描述性和假设生成而非因果；未进行多重比较调整，假阳性关联概率增加，名义显著发现应谨慎解释并需独立队列或确证性研究确认；要求至少6个月连续暴露和诊断前1年滞后旨在减少反向因果，但可能带来选择或immortal time bias；因队列进入前历史处方数据不完整且未设洗脱期，index date代表研究队列操作进入而非明确首次用药，纳入prevalent users可能引入prevalent-user bias和survivor bias；不能完全排除监测偏倚，因接受长期药物监测者可能更频繁就医，较未监测者更可能机会性筛查认知障碍。尽管有局限，此类纵向研究可提供治疗使用与AD结局关系的见解，为未来研究建立新假设。
结论部分翻译：不同降压药类别在预防认知障碍中的疗效仍有争议。在本纵向人群研究中，ARBs联合β受体阻滞剂降低认知障碍可能性；袢利尿剂和ARBs使用也降低该可能性；相反，ACE抑制剂和β受体阻滞剂单药使用增加成为认知障碍的可能性。降压药可能不仅通过降低血压，还通过调节神经炎症、氧化应激和脑灌注发挥神经保护作用。然而，鉴于本研究的观察性性质，这些结果应谨慎解释；这些关联可能受潜在患者特征、医疗利用模式或指示混杂影响，尤其对于通常用于更严重心血管疾病的药物。因此，本研究应视为假设生成而非因果性的确定性证据；研究人员的发现可作为更好靶向前瞻性研究的起点，以进一步探索老年人降压药选择与认知下降之间的复杂关系。
