《Frontiers in Medicine》：Genomic co-alteration patterns are associated with differential benefit from first-line third-generation EGFR-TKI plus chemotherapy versus TKI monotherapy in advanced EGFR-mutant NSCLC
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背景：第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）联合培美曲塞-铂类化疗是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（non-small
背景：第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）联合培美曲塞-铂类化疗是晚期EGFR突变非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一线治疗选择。然而，获益是否因基因组共变异背景而异仍不明确。本研究评估了基线共变异模式是否与联合化疗对比TKI单药治疗的疗效差异相关。方法：研究人员回顾性纳入2018–2025年期间在两个中心接受一线第三代EGFR-TKI单药治疗或联合培美曲塞-铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。根据基线二代测序（next-generation sequencing，NGS），将患者分为A组（仅EGFR突变）、B组（非驱动基因共突变）和C组（驱动基因共突变）。采用一对一倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）。主要终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS）；次要终点包括总生存期（overall survival，OS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）、颅内疗效和安全性。结果：共纳入848例患者；PSM后每组各285例。联合治疗组的中位PFS（23.3个月对17.3个月；HR=0.654；P<0.001）和OS（41.2个月对33.7个月；HR=0.750；P=0.005）数值上更长。B组获益最大（mPFS：23.0个月对15.3个月，HR=0.554，P<0.001；mOS：39.9个月对33.1个月，HR=0.694，P=0.007），而A组（mPFS：26.5个月对22.8个月，HR=0.833，P=0.253）和C组（mPFS：14.5个月对10.2个月，HR=0.584，P=0.088）无显著差异。治疗方式与共变异分组间对PFS的交互作用显著（P=0.032）。在基线有脑转移的患者中，联合治疗组的中位颅内PFS数值上长于单药治疗组（18.8个月对12.6个月；HR=0.739，95% CI 0.544–1.003；log-rank P=0.047），尽管差异处于统计学显著性临界值。联合治疗组的血液学毒性更为常见，但可管理。结论：在晚期EGFR突变NSCLC中，基线共变异模式与一线联合化疗的获益程度相关。携带非驱动基因共突变的患者可能从TKI联合化疗中获得更大的PFS和OS获益，而仅EGFR突变患者接受TKI单药治疗预后良好。鉴于回顾性设计、亚组内的生物学异质性、驱动基因共突变样本量较小以及OS交互作用不显著，这些发现仅为假设生成性，需前瞻性验证后才能指导个体化治疗决策。
研究背景：肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌病例的80%–85%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变是NSCLC最重要的可靶向驱动变异之一，在亚洲肺腺癌患者中发生率约40%–50%。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成为晚期EGFR突变NSCLC一线标准治疗，但单药治疗绝大多数患者仍会在1–2年内进展。随机试验已证实第三代EGFR-TKI联合培美曲塞-铂类化疗可显著延长PFS，但化疗毒性相应增加，且获益是否因基因组共变异背景而异仍不清楚。既往研究多聚焦单一共变异对TKI单药预后的影响，缺乏共变异模式对联合化疗相对获益的系统评估。因此，研究人员开展了一项两中心回顾性研究，以阐明基线共变异模式是否与一线联合化疗的差异性获益相关。
研究内容与总体结论：研究人员回顾性纳入2018–2025年两个中心接受一线第三代EGFR-TKI单药或联合化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者，基于基线NGS将患者分为仅EGFR突变（A组）、非驱动共突变（B组）和驱动共突变（C组），采用倾向性评分匹配（PSM）后每组各285例。结果显示，联合化疗在总体人群中显著延长PFS（中位23.3个月对17.3个月）和OS（41.2个月对33.7个月）；B组获益最大，A组无显著差异，C组因样本量小未达统计显著。PFS的交互作用显著，OS交互作用不显著。该研究提示共变异模式可能作为选择一线治疗方案的参考依据，但需前瞻验证。
关键方法概述：该研究为两中心（天津医科大学肿瘤医院、沧州中西医结合医院）回顾性队列，数据来源于电子病历系统和肿瘤随访登记。研究人员采用1:1最近邻倾向性评分匹配（PSM，卡钳宽度0.02）平衡年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、EGFR亚型、转移部位、共变异分组等协变量；使用Kaplan–Meier法估计生存曲线，Cox比例风险模型计算风险比（HR）并进行多因素校正及交互作用检验；采用竞争风险模型（Fine–Gray）评估颅内进展。NGS检测采用168–520基因杂交捕获panel，变异解读遵循CAP/IASLC/AMP指南。主要终点为PFS，次要终点包括OS、ORR、颅内疗效和安全性。
研究结果：
患者基线特征：研究共筛选912例，排除64例后入组848例，PSM后每组285例，其中A组190例、B组340例、C组40例。TP53是最常见共突变基因（36.8%），其次为CDKN2A/B（8.1%）、PIK3CA（6.5%）、RB1（6.0%）等。中位随访时间为48.0个月。
总体疗效：联合组ORR显著高于单药组（77.2%对67.7%），DCR无显著差异。联合组中位PFS为23.3个月，显著长于单药组的17.3个月（HR=0.654，P<0.001）；中位OS为41.2个月对33.7个月（HR=0.750，P=0.005），均达到统计学意义。
按共变异亚组的疗效：A组中，联合治疗与单药治疗在ORR、PFS（中位26.5对22.8个月，HR=0.833，P=0.253）和OS（46.7对44.0个月，HR=0.841，P=0.318）上均无显著差异。B组中，联合组ORR显著更高（78.2%对65.9%），PFS（23.0对15.3个月，HR=0.554，P<0.001）和OS（39.9对33.1个月，HR=0.694，P=0.007）均显著改善。C组中，联合组PFS（14.5对10.2个月，HR=0.584，P=0.088）和OS（28.4对22.6个月，HR=0.766，P=0.439）数值上更长，但均未达统计学意义，且该组总体预后最差。PFS的treatment-by-co-alteration交互作用显著（P=0.032），OS交互作用不显著（P=0.156）。
多变量Cox回归分析：调整协变量后，治疗方式与B组的交互项对PFS显著（HR=0.63，P=0.028）；B组联合化疗的PFS HR为0.52。ECOG评分≥2、脑转移、肝转移均为PFS和OS的独立不良预后因素；L858R突变亚型为PFS的独立不良预后因素。
共突变负荷与疗效的关联：单药组中位PFS随共突变数量增多而逐渐下降（0个：22.8个月；1个：18.6个月；2个：13.5个月；≥3个：11.5个月）。联合化疗在1个（HR=0.594）、2个（HR=0.474）和≥3个（HR=0.519）共突变患者中均显著改善PFS，而在0个共突变患者中无显著获益，趋势交互检验P=0.021。
颅内疗效：在基线有脑转移的193例患者中，联合组中位颅内PFS（iPFS）为18.8个月，长于单药组的12.6个月（HR=0.739，95% CI 0.544–1.003，P=0.047）；联合组颅内作为首次进展事件的比例更低（18.4%对33.7%）。按共变异亚组分析，B组颅内获益显著（HR=0.656，P=0.031），A组和C组无显著差异。
安全性：联合组任何级别不良事件（100%对96.8%）和≥3级不良事件（49.8%对20.4%）均显著更高，主要为血液学毒性，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少；胃肠道反应增加但≥3级少见。间质性肺病发生率无显著差异（2.8%对2.5%）。联合组有1例因中性粒细胞减少性脓毒症死亡。
讨论与结论：本研究的总体PFS和OS获益与FLAURA2等前瞻性试验一致。B组获益最大可能与TP53等非驱动共突变导致基因组不稳定和克隆异质性有关，化疗可清除TKI不敏感克隆；A组单药预后已很好，增加化疗的绝对获益有限且毒性增加；C组因驱动基因旁路激活，单纯化疗可能不足以克服耐药，且样本量小。颅内疗效的边界显著需谨慎解读。安全性特征符合预期。局限性包括回顾性设计、未测量混杂因素、C组样本量小、B组内部异质性、不同TKI及化疗方案混合、血浆NGS敏感性不足、未系统记录放疗及后续治疗等。结论：在晚期EGFR突变NSCLC中，基线基因组共变异模式与一线TKI联合化疗的获益程度相关。携带非驱动基因共突变的患者可能从联合化疗中获得更大的PFS和OS获益，而仅EGFR突变患者接受TKI单药治疗即可获得良好结局。鉴于回顾性设计、亚组生物学异质性、驱动共突变样本量小以及OS交互作用不显著，这些发现为假设生成性质，需前瞻性验证后方可指导个体化一线治疗选择。
