《Frontiers in Pediatrics》：Fracture outcomes following intravenous pamidronate initiation in children with osteogenesis imperfecta: a multicenter retrospective cohort study from Bucharest, Romania
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引言： 成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）是一种罕见的遗传性疾病，以骨骼脆性和反复骨折为特征。静脉注射帕米膦酸二钠（pamidronate）广泛用于儿童OI的治疗，但来自东欧的长期真实世界数据仍然有限。研究人员比较了罗马尼亚O
引言： 成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）是一种罕见的遗传性疾病，以骨骼脆性和反复骨折为特征。静脉注射帕米膦酸二钠（pamidronate）广泛用于儿童OI的治疗，但来自东欧的长期真实世界数据仍然有限。研究人员比较了罗马尼亚OI儿童在帕米膦酸二钠起始治疗前后的骨折发生率。
方法： 研究人员在罗马尼亚布加勒斯特的三家三级儿科中心开展了一项为期20年的回顾性多中心前后对照队列研究。采用负二项广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）分析治疗起始前后的骨折计数和人年（person-years），并纳入对数人年作为偏移量（offset），同时考虑患者内重复观测。模型包含治疗时期、Sillence分型、性别和帕米膦酸二钠起始年龄。
结果： 研究纳入49例接受静脉注射帕米膦酸二钠的OI儿童。队列包括28例女性（57.1%）和21例男性（42.9%）。诊断时中位年龄为24.5个月（IQR，0.25–81.25），帕米膦酸二钠起始治疗的中位年龄为45个月（IQR，15.5–95）。治疗起始前，250.3人年中发生198次骨折；治疗起始后，359.3人年中发生208次骨折，对应的骨折发生率分别为0.79和0.58次/人年。在校正后的GEE模型中，帕米膦酸二钠治疗后时期的骨折发生率显著降低（IRR 0.49，95% CI 0.35–0.68；p < 0.001）。与I型OI相比，III型（IRR 2.09，95% CI 1.49–2.92；p < 0.001）和IV型（IRR 1.72，95% CI 1.01–2.94；p = 0.048）的骨折发生率更高。性别与骨折发生率无关。帕米膦酸二钠起始年龄越大，骨折发生率越低（IRR 0.992/月，95% CI 0.989–0.996；p < 0.001）。对截骨矫形联合伸缩式髓内钉固定手术进行校正后，研究结果未发生实质性改变。
结论： 帕米膦酸二钠起始治疗后的骨折发生率显著降低，即使在考虑患者内重复观测和临床特征后这一关联仍然成立。尽管观察性设计无法将因果效应归因于帕米膦酸二钠，但这些发现提供了来自东欧儿童OI队列的长期真实世界数据，并支持纳入年龄依赖性骨折风险和时变暴露的前瞻性研究。
论文解读
一、研究背景与研究意义
成骨不全症（osteogenesis imperfecta, OI）是一种罕见的遗传性结缔组织疾病，以骨强度下降和骨骼脆性增加为特征，导致反复骨折、骨骼畸形、生长受损和功能障碍。全球范围内OI的发病率估计为每15000至20000例活产婴儿中约有1例。大多数病例由影响I型胶原合成的致病性变异引起，主要涉及COL1A1和COL1A2基因，但也存在多种非胶原相关的遗传形式。临床表现差异显著，从仅有少数骨折的轻型到伴有严重骨骼畸形、大量骨折和行走能力受损的进行性重型。传统的Sillence分型根据疾病严重程度、骨折负荷、骨骼畸形和骨骼外表现将OI分为若干主要表型亚型，在临床实践中仍被广泛使用。
在药物治疗方面，静脉注射帕米膦酸二钠（pamidronate）是二十多年来儿童OI中使用最广泛的双膦酸盐类药物。1998年Glorieux等人发表的里程碑式研究首次证实了周期性静脉注射帕米膦酸二钠在重症儿童OI中的疗效，显示骨矿物质密度、椎体形态、活动能力和骨折发生率均获得显著改善。帕米膦酸二钠通过抑制破骨细胞介导的骨吸收来增加骨量和改善骨骼稳定性。尽管已有大量研究报道其在腰椎骨矿物质密度改善、骨折减少和长期骨骼结局方面的获益，但系统评价显示骨密度改善的证据一致，而骨折减少的证据尚不充分，因为大多数随机研究的样本量不足以评估骨折相关结局。
尽管静脉注射帕米膦酸二钠在儿童OI中已使用二十余年，但来自常规临床实践的证据仍然相对有限，尤其是在东欧国家。与受控临床试验不同，真实世界队列反映了日常实践中遇到的患者的异质性，包括疾病严重程度、治疗起始时机、骨科手术可及性、物理治疗、基因检测和长期随访的差异。在这种条件下理解治疗结局对于优化多学科管理和识别与更大治疗获益相关的临床特征至关重要。此外，罗马尼亚目前缺乏国家OI登记系统，已发表的评估长期治疗结局的多中心纵向队列极为有限。因此，本研究旨在评估罗马尼亚三家三级转诊中心OI儿童在静脉注射帕米膦酸二钠起始治疗后骨折发生率的变化，并探索与骨折发生率相关的临床因素。
二、主要技术方法
本研究为回顾性多中心前后对照队列研究，研究期限为2001年1月1日至2021年12月31日，共20年，在罗马尼亚布加勒斯特的三家三级儿科转诊中心开展，分别为“Grigore Alexandrescu”儿童急救临床医院、“Marie Curie”儿童急救临床医院和“Victor Gomoiu”儿童临床医院。研究纳入年龄小于18岁、在研究期间确诊OI、接受静脉双膦酸盐治疗、治疗前有记录的骨折史、治疗后具有可用的随访数据，且出生至帕米膦酸二钠起始治疗之间至少有一年时间并有足够的骨折史记录以估算治疗前骨折发生率的儿童。排除标准包括病历不完整、OI诊断不确定、治疗前无记录骨折、未接受静脉帕米膦酸二钠治疗以及随访不足无法计算治疗后骨折率的患者。最终从86例患者中排除37例，纳入49例。
数据通过标准化数据收集表从电子和纸质病历中回顾性提取，收集变量包括性别、诊断年龄、Sillence OI亚型、帕米膦酸二钠治疗起始年龄、治疗持续时间、随访持续时间、骨折史以及骨科和康复干预措施。治疗前观察期从出生延伸至帕米膦酸二钠起始治疗，治疗后观察期从治疗起始延伸至可用随访结束。骨折发生率通过将各观察期内记录的骨折数除以相应的人年风险时间计算。
统计分析采用IBM SPSS Statistics 25版。由于每例患者贡献两次观测（治疗前一次和治疗后一次），且骨折计数存在过度离散，主要多变量分析采用具有对数连接函数的负二项广义估计方程（GEE）模型。患者标识符作为受试者变量，治疗时期（PRE vs. POST）作为受试者内变量，采用可交换工作相关结构。模型包含治疗时期、Sillence OI亚型、性别和帕米膦酸二钠起始年龄。效应估计以发生率比（IRR）及其95%置信区间呈现。作为敏感性分析，模型额外校正了是否接受截骨矫形联合伸缩式髓内钉固定手术。
三、研究结果
3.1 研究人群主要特征
研究人员在3家医院的电子登记系统中发现86例患者，排除37例后最终纳入49例。队列包含28例女性（57.1%）和21例男性（42.9%）。诊断时中位年龄为24.5个月（IQR，0.25–81.25）。根据Sillence分型，I型OI最为常见，有21例（42.9%），其次为III型（17例，34.7%）、IV型（9例，18.4%）和V型（2例，4.1%）。65.3%的患者未进行基因检测；在接受检测的患者中，致病性变异主要见于COL1A1和COL1A2基因。29例患者（59.2%）接受了截骨矫形联合伸缩式髓内钉固定手术，36例（73.5%）在观察期间接受了物理治疗。
3.2 帕米膦酸二钠治疗与观察期
静脉注射帕米膦酸二钠起始治疗的中位年龄为45个月（IQR，15.5–95）。帕米膦酸二钠治疗的中位持续时间为72个月（IQR，52.5–113.5），总体随访中位时间为144个月（IQR，111.5–185）。
3.3 帕米膦酸二钠起始前后的骨折负荷
治疗前观察期内，中位年骨折率为0.80（IQR，0.37–1.63）次/人年。整个队列在帕米膦酸二钠起始治疗前250.3人年观察期间发生198次骨折，对应骨折发生率为0.79次/人年。治疗起始后，359.3人年中记录208次骨折，对应发生率为0.58次/人年。粗骨折发生率在治疗后时期显著低于治疗前时期（IRR 0.73，95% CI 0.60–0.89；p = 0.002），对应骨折发生率约降低27%。
由于每例患者贡献一次治疗前和一次治疗后观测，研究人员使用负二项GEE模型分析骨折计数，以人年作为偏移量，纳入患者内相关性。49例患者共贡献98次观测。在校正Sillence分型、性别和帕米膦酸二钠起始年龄后，治疗后时期的骨折发生率仍显著低于治疗前时期（IRR 0.49，95% CI 0.35–0.68；p < 0.001），即治疗后时期的估算骨折发生率比治疗前时期约低51%。与I型OI相比，III型（IRR 2.09，95% CI 1.49–2.92；p < 0.001）和IV型（IRR 1.72，95% CI 1.01–2.94；p = 0.048）的骨折发生率更高。V型的点估计值也较高（IRR 2.50），但置信区间较宽且未达统计学显著性（95% CI 0.82–7.59；p = 0.106），与这一亚型患者数量极少一致。性别与骨折发生率无独立关联（女性vs.男性：IRR 1.23，95% CI 0.89–1.70；p = 0.213）。帕米膦酸二钠起始年龄越大，总体骨折发生率越低（IRR 0.992/月，95% CI 0.988–0.996；p < 0.001）。
在额外校正截骨矫形联合伸缩式髓内钉固定手术的敏感性分析中，治疗后时期与骨折发生率之间的关联基本保持不变（IRR 0.49，95% CI 0.35–0.68；p < 0.001），且手术本身与骨折发生率无独立关联（IRR 1.02，95% CI 0.67–1.54；p = 0.936）。
四、讨论与结论
本研究提供了罗马尼亚儿童OI队列中静脉注射帕米膦酸二钠起始治疗前后骨折发生率的长期真实世界数据。治疗后时期与约51%更低的骨折发生率相关，这一关联在校正Sillence分型、性别、年龄以及患者内重复观测后仍然显著。这一发现与此前多项观察性研究报告的静脉双膦酸盐治疗后骨折频率降低一致，也与Glorieux等人1998年的里程碑研究结果相符。然而，近期Cochrane系统评价指出，尽管双膦酸盐能持续增加儿童OI的骨矿物质密度，但由于研究设计异质性、样本量较小和治疗方案差异，支持骨折减少的证据仍然有限。因此，本研究结果应被理解为反映了近二十年常规临床实践中的骨折结局，而非确立帕米膦酸二钠的确定性疗效证据。
研究存在若干重要局限性：回顾性设计存在选择偏倚、信息偏倚和数据捕获不完整的风险；缺乏同期未治疗对照组限制了因果推断；所有患者在治疗后时期必然年龄更大，OI儿童的骨折风险可能随年龄、骨骼成熟度、活动能力和疾病自然史而变化；纳入标准要求治疗前有骨折史，患者可能在相对较高的骨折活动期后进入治疗，回归均值效应可能部分解释随后的骨折发生率下降；骨科手术和物理治疗的时变效应未能充分建模；骨矿物质密度数据未系统获取；多数患者未进行基因检测。研究人员明确指出，约51%的校正后差异不应被推断为帕米膦酸二钠的因果效应量。
研究结论： 在这项纳入49例成骨不全症儿童的回顾性多中心队列中，静脉注射帕米膦酸二钠起始治疗后的时期骨折发生率低于治疗前时期。在采用负二项GEE模型校正人年、患者内相关性、OI表型、性别和治疗起始年龄后，帕米膦酸二钠治疗后时期仍与更低的骨折发生率相关（IRR 0.49，95% CI 0.35–0.68；p < 0.001）。更严重OI表型（尤其是III型）的患者观察到更高的骨折发生率。鉴于回顾性前后对照设计、缺乏未治疗对照组、年龄相关骨折风险变化、潜在回归均值效应以及时变骨科干预未能充分表征，观察到的关联不应被视为确立帕米膦酸二钠的因果效应。这些发现提供了来自东欧儿童OI队列的长期真实世界数据，支持纳入年龄依赖性骨折风险、标准化骨折确认和时变治疗及骨科暴露的前瞻性纵向研究。
