拔管前计算血清渗透压>300 mOsm/kg与危重症成人早期有创再插管：双数据库分析及多中心外部重复验证

《Frontiers in Medicine》：Pre-extubation calculated serum osmolality and early invasive reintubation in critically ill adults: a dual-database study with multicenter external replication

　　

背景：拔管评估主要关注呼吸、神经和气道准备情况，而渗透-代谢状态受到的关注较少。研究人员检验了拔管前计算高渗状态是否与早期有创再插管相关，以及该关联是否可在独立的危重症数据库间重复。方法：研究人员分析了MIMIC-IV中每次住院的首个合格拔管事件，并在多中心eICU-CRD中独立重复分析。计算血清渗透压（calculated serum osmolality, cOsm）由拔管前24 h内测定的钠、葡萄糖和血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）推导。采用改良Poisson模型估计cOsm >300 mOsm/kg相较于≤300 mOsm/kg对48 h有创再插管的校正风险比（risk ratios, RRs），两个数据库使用相同的预设校正变量集。次要分析评估72 h再插管及连续关联，并进行额外敏感性分析，涉及呼吸严重程度、液体与肾脏状态、阈值稳定性和竞争事件。结果：MIMIC-IV纳入2,639次合格拔管，其中317次再插管；eICU-CRD纳入1,390次，其中93次再插管。在MIMIC-IV中，cOsm >300 mOsm/kg的索引拔管后48 h再插管发生率为13.6%，≤300 mOsm/kg者为10.8%（校正RR，1.31；95% CI，1.05–1.62）。该关联在eICU-CRD中重复，对应风险分别为10.5%和4.6%（校正RR，1.88；95% CI，1.27–2.77）。相应的校正72 h RR分别为1.25（95% CI，1.02–1.52）和1.53（95% CI，1.19–1.97）。在相应已测子集内，额外校正呼吸严重程度几乎未产生变化，而MIMIC-IV中连续关联较弱。结论：拔管前计算高渗状态在两个独立危重症数据库中与早期有创再插管风险较高相关。其可能作为辅助性代谢-肾脏标志物，补充已有的拔管评估。

研究背景：有创机械通气（invasive mechanical ventilation, IMV）撤离是重症监护中的关键环节。成功的自主呼吸试验可提示患者在特定条件下维持呼吸，但并不能充分评估拔管后的气道保护、分泌物清除、神经准备状态或心肺储备。早期再插管与机械通气时间延长、重症监护暴露增加和死亡率升高相关，48 h与72 h定义均被常用。现有指南将呼吸力学和自主呼吸试验表现置于更广泛的拔管准备评估中，预防性拔管后呼吸支持可在部分高风险患者中减少再插管，神经功能和咳嗽强度也提供额外预后信息。然而，即使结合这些方法，仅凭呼吸评估仍难以预判拔管失败。拔管前代谢和稳态状态受到的关注较少；水-溶质失衡、血糖应激、肾脏或分解代谢负担可能与有限生理储备并存，并影响精神状态、呼吸肌性能、血流动力学耐受和向无支持呼吸过渡时的液体分布，但这些特征很少作为统一领域纳入拔管评估。电子健康记录研究中常规实验室测量广泛可得，而咳嗽强度、分泌物负担和快速浅呼吸指数等床旁指标常不完整或难以统一，这一缺口尤为 relevant。计算血清渗透压（cOsm）整合钠、葡萄糖和BUN，公式为2×钠+葡萄糖/18+BUN/2.8；异常计算渗透压已在多个危重症人群中与死亡率和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）相关。cOsm不等同于直接测量的血清渗透压，也不等同于排除尿素的的有效渗透压，因此它提供了一个实用的生化摘要，反映水-溶质平衡、血糖应激及肾脏或分解代谢负担。近期MIMIC-IV研究报道急性呼吸衰竭患者血清渗透压与死亡率呈U形关联，但这一更广泛的代谢-肾脏状态是否与早期有创再插管相关仍不确定。研究人员因此评估拔管前计算高渗状态是否与MIMIC-IV中早期有创再插管相关，以及该关联能否在多中心eICU协作研究数据库（eICU Collaborative Research Database, eICU-CRD）中独立重复，并考察连续暴露-结局关系、竞争事件和各cOsm成分的贡献，同时将预后分析作为次要基准，以区分关联重复与增量预测；研究假设计算高渗状态可识别与独立重症监护数据库早期有创再插管相关的较高风险代谢-肾脏表型。

研究方法概述：本研究为回顾性双数据库队列研究，主分析队列为MIMIC-IV 3.1（样本来源：Beth Israel Deaconess Medical Center，2008–2022），独立多中心外部重复队列为eICU-CRD 2.0（美国多医院，2014–2015）。纳入成人IMV后可识别且合格的拔管事件，取每次住院首个合格拔管为索引事件；排除气管造口转换、终末或姑息拔管、死亡相关撤机及无法可靠分类的边界事件。暴露为拔管前24 h内最近一次完整钠、葡萄糖和BUN测定的cOsm，要求各成分均先于拔管且采集时间最大间隔≤2 h，预设高渗为cOsm >300 mOsm/kg。主要结局为拔管后48 h有创再插管，72 h为次要结局；采用改良Poisson回归估计校正RR，预设8个协变量，MIMIC-IV使用观察水平稳健协方差，eICU-CRD使用医院聚类稳健协方差，缺失协变量分别多重插补并以Rubin规则合并；并行连续暴露、阈值、竞争事件、呼吸及液体/肾脏等敏感性分析。

研究结果：（一）队列构建与特征：通过表型重建获得MIMIC-IV 2,639次合格索引拔管、48 h内317次再插管，eICU-CRD 1,390次索引拔管、93次事件；两队列中位年龄分别为65岁和63岁，中位通气时长分别为69.4 h和51.5 h，最大标准化均数差（standardized mean difference, SMD）见于格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale, GCS；0.87）和血管升压药使用（0.63）；中位cOsm分别为297.5和295.2 mOsm/kg，cOsm >300 mOsm/kg者分别占42.6%和35.0%，代表性cOsm测量至拔管的中位间隔分别为8.3 h和8.8 h。由此表明两队列在病例构成和暴露分布上存在差异，但均完成统一定义下的表型重建。

（二）主要关联及独立重复：在MIMIC-IV中，cOsm >300 mOsm/kg者48 h再插管为153/1,124（13.6%），≤300 mOsm/kg者为164/1,515（10.8%），绝对风险差2.8个百分点，校正RR为1.31（95% CI，1.05–1.62）；在eICU-CRD中对应风险为51/486（10.5%）和42/904（4.6%），绝对风险差5.8个百分点，校正RR为1.88（95% CI，1.27–2.77）；72 h校正RR分别为1.25（95% CI，1.02–1.52）和1.53（95% CI，1.19–1.97）。通过预设同一校正集的改良Poisson回归，研究人员得出结论：拔管前计算高渗状态与早期有创再插管风险升高相关，且该分类关联在两个独立数据库中重复。

（三）呼吸与液体/肾脏敏感性分析：在相应已测子集内，额外校正PaO₂/FiO₂（P/F ratio，氧合指数）几乎未改变估计；MIMIC-IV子集（1,329次拔管、169次事件）校正前后RR均为1.47，eICU-CRD子集（771次拔管、52次事件）分别为1.21和1.23，提示eICU-CRD较低估计在P/F校正前已存在于该子集。在校正FiO₂/PEEP的高覆盖分析中，同子集RR在MIMIC-IV由1.31变为1.30，在eICU-CRD由1.41变为1.35。校正记录的24 h液体平衡和袢利尿剂暴露后，同子集MIMIC-IV RR由1.36变为1.39；eICU-CRD较小亚组（34次事件）相应RR由3.13变为3.01。可评估拔管中肌酐定义AKI占MIMIC-IV 28.0%、eICU-CRD 15.7%；MIMIC-IV排除可识别高渗治疗后校正RR为1.33（95% CI，1.07–1.66）。由此表明呼吸严重程度、液体和肾脏状态在已测子集内未明显解释该关联。

（四）暴露形式与生理学分析：阈值>295、>300和>305 mOsm/kg的估计方向一致，MIMIC-IV范围1.07–1.31，eICU-CRD范围1.39–1.88；MIMIC-IV探索性Youden阈值为301.964 mOsm/kg，原样应用于eICU-CRD得校正RR 2.04（95% CI，1.41–2.96），但bootstrap阈值虽集中于300 mOsm/kg附近却离散明显。cOsm每增加10 mOsm/kg，MIMIC-IV校正RR为1.03（95% CI，0.96–1.11；P=0.394），eICU-CRD为1.21（95% CI，1.06–1.39；P=0.006）；按数据库特异性标准差，相应为1.05和1.28。限制性立方样条未显示非线性证据（MIMIC-IV P=0.800；eICU-CRD P=0.377），总体样条P值分别为0.693和<0.001。单个生化成分未呈现与cOsm相同的跨数据库关联模式，钠、BUN、葡萄糖的单独估计在两个数据库中均无95% CI排除1.00。有效渗透压每增加10 mOsm/kg的校正RR为1.02（95% CI，0.93–1.11）和1.18（95% CI，0.96–1.45），弱于cOsm。拔管前cOsm变化幅度不大，再插管与否患者间明显重叠；在初始高渗且有拔管后测量者中，无再插管者早期正常化更常见，但测量机会因结局而异；探索性白蛋白校正阴离子间隙分析未见相应独立关联。由此表明300 mOsm/kg宜作为实用性分层点，cOsm信号不完全由有效张力或单一成分解释。

（五）竞争事件与表型分析：拔管后48 h内无先前再插管死亡在MIMIC-IV为367例、eICU-CRD为40例；原因别风险比分别为1.29（95% CI，1.02–1.63）和1.96（95% CI，1.34–2.89），Fine–Gray亚分布风险比分别为1.34（95% CI，1.06–1.69）和2.03（95% CI，1.45–2.86）。48 h再插管或死亡复合结局校正RR为1.09（95% CI，0.97–1.23）和1.42（95% CI，1.13–1.78），MIMIC-IV衰减更明显。MIMIC-IV中40次主要cOsm索引拔管伴明确非计划拔管标签，排除后校正RR为1.30（95% CI，1.04–1.64）；eICU-CRD无同等可靠结构化非计划拔管字段。固定±6 h源记录复核识别MIMIC-IV 37/317（11.7%）和eICU-CRD 5/93（5.4%）再插管可能为操作相关；排除48或72 h任一被标记住院后校正RR分别为1.32（95% CI，1.04–1.66）和1.90（95% CI，1.25–2.89）。限制每例患者首个合格住院后eICU-CRD RR为1.89（95% CI，1.24–2.88）；要求所有cOsm成分在拔管前12 h内测定后RR为1.49（95% CI，1.17–1.90）和2.06（95% CI，1.43–2.96）；eICU-CRD限制为Tier 1/2拔管证据后保留835次住院、65次事件，校正RR为1.74（95% CI，1.29–2.35）。由此表明竞争事件、气道表型及时间窗敏感性分析总体与主要发现方向一致。

（六）增量预后信息：MIMIC-IV表观受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUROC）为基础模型0.5976、加cOsm 0.6093、加钠0.5988、加BUN 0.6008、加葡萄糖0.5998；基础与cOsm模型的乐观性校正AUROC分别为0.5785和0.5891，校正Brier评分分别为0.10521和0.10507。将固定MIMIC-IV系数应用于eICU-CRD后，五模型AUROC分别为0.5875、0.6074、0.5928、0.5959和0.5827；cOsm模型相对基础模型AUROC数值增幅最大（0.0199；95% CI，?0.0327至0.0434），但95% CI包含零。外部精确率-召回率曲线下面积（area under the precision-recall curve, PR-AUC）基础模型0.1051、cOsm 0.1229、钠0.1086、BUN 0.1072、葡萄糖0.1014；Brier评分分别为0.06932、0.06836、0.06913、0.06885和0.06942，所有Brier评分绝对变化≤0.0010。原始外部验证显示eICU-CRD绝对风险被高估，基础与cOsm模型校准截距为?0.91和?0.89，校准斜率为0.93和1.14，观察/期望比为0.45和0.45；仅截距重校准使cOsm模型Brier评分降至0.06151，截距加斜率重校准为0.06145。由此表明cOsm与早期再插管存在可重复相对关联，但其增量预后贡献较小，不能据此将其视为替代呼吸、气道或神经评估的工具。

讨论总结：拔管前cOsm >300 mOsm/kg与MIMIC-IV中48 h有创再插管风险升高相关，并在多中心eICU-CRD中独立重复；72 h终点、竞争风险及气道表型敏感性分析与主要发现方向一致。连续关联在数据库间存在差异，但两项样条分析均无非线性证据；没有单个生化成分在两个队列中重现分类cOsm关联；增量预后增益有限，从而将可重复关联与该标志物有限的预测贡献区分开。针对性呼吸和液体/肾脏分析进一步表明，在相应已测子集内额外校正后变化不大。讨论认为，拔管决策主要依据呼吸力学、神经准备、气道保护、咳嗽强度和分泌物管理，本研究补充了拔管前代谢视角：钠反映水-溶质平衡，葡萄糖部分反映急性代谢反应，BUN反映肾脏处理与分解代谢负担，其组合可能捕捉单一成分模型未代表的代谢-肾脏状态；该信号在从有创通气过渡、呼吸做功增加和正压支持撤离时具有生物学合理性。既往重症研究将异常计算渗透压与死亡率和AKI联系，近期急性呼吸衰竭研究报道其与短期死亡率相关；本研究将文献扩展至拔管后有创再插管这一时间特异性结局，且cOsm在接近拔管时评估而非ICU入科时评估。cOsm仍是计算摘要而非直接测量，其潜在价值在于整合临床相关时点常规可得生化信息。阈值分析支持300 mOsm/kg作为实用性分层点而非 sharply defined biological or treatment threshold；复合结局衰减说明关联幅度部分取决于所建模临床终点。预后分析显示cOsm模型外部AUROC数值增幅最大但置信区间含零，PR-AUC和Brier评分差异亦小；两队列参考组再插管风险、GCS、血管升压药使用和通气时长不同，病例构成、拔管实践和源记录确认差异可能促成对比；固定MIMIC-IV预测高估eICU-CRD绝对风险，观察/期望比约0.45，因此标志物可保留可重复相对关联而对可迁移绝对风险预测贡献有限。研究优势包括两数据库独立分析、统一定义、全住院气道表型重建、eICU-CRD医院水平聚类、外部重复前固定暴露时机/变量转换/协变量/样条节点，以及成分分析一次仅纳入一个生化标志物并在应用于eICU-CRD前固定预后系数。局限包括回顾性电子健康记录数据固有残余混杂，尤其咳嗽强度、分泌物负担和快速浅呼吸指数无法跨数据库统一；eICU-CRD不能可靠区分计划与非计划拔管，可能操作相关再插管的分类依赖现有源文档；P/F比值和液体测量仅部分子集可得，治疗记录不完整，尤其eICU-CRD药名和HFNO；AKI仅由血清肌酐定义而未采用完整尿量和肾脏替代治疗标准；再插管明确原因记录事件过少，不能支持原因别比较，拔管后实验室采样随测量机会而异；cOsm为计算而非直接测量；eICU-CRD主要分析仅93次再插管事件，治疗和液体相关亚组事件更少；两数据库均反映美国重症实践，需当代非美国队列重复以增强外推性。

研究结论翻译：拔管前计算高渗状态与MIMIC-IV中早期有创再插管风险较高相关，且该关联在多中心eICU-CRD中独立重复。额外分析与cOsm反映更广泛代谢-肾脏信号而非仅有效张力相一致。由于cOsm可由常规可获得的实验室数据推导，其值得作为拔管评估中的补充标志物进行前瞻性评价。