细菌溶解产物在慢性阻塞性肺疾病中的治疗获益评估：系统评价与Meta分析

《Frontiers in Medicine》：Evaluating the therapeutic benefit of bacterial lysates in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重常由感染触发。细菌溶解产物（bacterial lysates, BLs）已被研究作为减少COPD急性加重的干预措施。方法：研究人员对评估细菌溶解产物（BLs）在成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）中作用的随机对照试验（RCTs）进行了系统评价和Meta分析。检索了PubMed、EMBASE、CENTRAL、Web of Science、Google Scholar、ICTRP和ClinicalTrials.gov。纳入比较细菌溶解产物与安慰剂或常规COPD治疗的成人COPD研究。主要结局为BLs对急性加重及其持续时间的影响。次要结局包括住院风险、随访期间每位参与者的平均急性加重次数、呼吸困难、咳痰、咳嗽的症状评分以及不良事件。研究人员使用随机效应模型进行Meta分析，使用Cochrane RoB 2评估偏倚风险，使用GRADE评估证据确定性。结果：共纳入15项随机对照试验。与对照组相比，接受BLs治疗的COPD患者急性加重的合并风险比（RR）为0.83（95%置信区间[CI] 0.74–0.93；P=0.0009）。急性加重持续时间的均数差（MD）未显示统计学显著降低，为?9.26天（95%CI ?19.56至1.03；P=0.08）。平均急性加重次数的MD为?0.19（95%CI ?0.30至?0.08；P=0.0009）。住院风险的RR为0.52（95%CI 0.35–0.78；P=0.001）。症状结局：呼吸困难标准化均数差（SMD）为?0.42（95%CI ?0.75至?0.10；P=0.01），咳嗽SMD为?0.37（95%CI ?0.63至?0.11；P=0.006），而咳痰产量未见显著变化（SMD ?0.20，95%CI ?0.65至0.25；P=0.39）。不良事件的RR为0.95（95%CI 0.86–1.04；P=0.27）。结论：细菌溶解产物可能与较低的COPD急性加重和住院风险相关，呼吸困难、咳嗽有小的数值改善，咳痰产量无显著改善；效果因制剂而异，这些发现需要在制剂特异性试验中加以确认。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD42024570783，PROSPERO CRD42024570783。

1 引言
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是重要的全球健康问题，常因呼吸道病毒或细菌感染诱发急性加重，给患者和社会带来沉重负担。细菌溶解产物（bacterial lysates, BLs）作为一类免疫调节剂，被研究用于减少COPD急性加重。本系统评价旨在评估BLs与安慰剂或常规COPD治疗相比，对成人COPD患者急性加重和住院风险的影响，并探索不同制剂和疾病严重程度的差异。研究已在PROSPERO注册（CRD42024570783），并遵循PRISMA指南。

1.1 检索策略
研究人员检索了PubMed、EMBASE、CENTRAL、Web of Science、Google Scholar、ICTRP和ClinicalTrials.gov，检索时间截至2025年1月，并于2025年9月更新最终数据库检索，同时辅以手动检索。纳入标准为年龄≥18岁的COPD患者，干预措施为BLs（如OM-85、Ismigen、Diribiotine CK），对照为安慰剂或常规COPD治疗。主要结局为急性加重风险和持续时间；次要结局包括平均急性加重次数、住院风险、呼吸困难、咳痰、咳嗽等症状评分及不良事件。仅纳入人类随机对照试验（RCTs），不限语言。

1.2 研究筛选、数据提取与质量评估
两名评审员独立完成文献筛选和全文评估，分歧由第三名评审员裁决。数据由六名评审员交叉核对提取，必要时联系作者补充信息。两名评审员使用Cochrane RoB 2工具独立评估纳入研究的偏倚风险。

1.3 统计分析
采用随机效应模型进行Meta分析，模型选择基于预期临床和方法学异质性，而非仅依赖I2值。连续变量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD），二分类变量采用风险比（RR）或比值比（OR），均报告95%置信区间（CI）。通过卡方检验和I2统计量评估异质性。进行了预先设定的亚组和敏感性分析，并使用GRADE方法评价证据确定性。

2 结果
数据库检索共识别3883条记录，最终纳入15项研究（1985–2020年），其中6项评估机械细菌溶解产物（PMBLs），8项评估碱性细菌溶解产物，1项评估Diribiotine CK。

2.1 偏倚风险分析
使用Cochrane RoB 2工具对纳入研究进行偏倚风险评估，评估领域包括随机化过程、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和结果选择性报告。各研究的偏倚风险等级汇总显示纳入研究质量存在差异，评估结果为后续分析和结果解读提供了依据。

2.2 使用细菌溶解产物对急性加重的影响
10项RCT纳入急性加重风险合并分析。BLs显著降低COPD急性加重风险，合并RR为0.83（95%CI 0.74–0.93；P=0.0009），异质性中等（I²=51%），相当于约17%的相对风险降低。亚组分析显示，碱性BLs是主要获益来源，而PMBLs的证据因异质性高和样本量小而尚不明确。按FEV₁（预测值百分比）分层显示，FEV₁≥50%的患者RR为0.88（95%CI 0.78–0.99；P=0.03），FEV₁<50%的患者RR为0.83（95%CI 0.74–0.93；P=0.002），总体合并RR为0.86（95%CI 0.80–0.94；P=0.0004）。

2.3 平均急性加重次数
5项RCT评估平均急性加重次数，合并MD为?0.19次（95%CI ?0.30至?0.08；P=0.0009），低异质性（I²=30%）。BLs治疗组急性加重持续时间倾向于缩短，但合并MD未达统计学显著，为?9.26天（95%CI ?19.56至1.03；P=0.08），存在显著异质性（I²=97%），限制了估计的精确性。

2.4 住院
5项RCT报告住院事件。整体住院风险在BLs组显著降低，合并RR为0.52（95%CI 0.35–0.78；P=0.01），中度异质性（I²=53%）。亚组分析中，碱性BLs未显示显著降低住院风险；PMBLs与住院风险降低55%相关。住院时长的合并MD为?3.02天（95%CI ?6.22至0.18；P=0.06），未达统计学显著，且异质性较大（I²=82%）。

2.5 症状
症状分析显示，BLs与呼吸困难评分降低相关，SMD为?0.42（95%CI ?0.75至?0.10；P=0.01），中度异质性（I²=54%）；咳嗽评分SMD为?0.37（95%CI ?0.63至?0.11；P=0.006），低异质性（I²=18%）；咳痰产量差异无统计学意义，SMD为?0.20（95%CI ?0.65至0.25；P=0.39），异质性中等（I²=61%）。

2.6 细菌溶解产物的安全性特征
8项RCT报告不良事件。BLs组与对照组不良事件风险无显著差异，合并RR为0.95（95%CI 0.86–1.04；P=0.27），无异质性（I²=0%）。敏感性分析支持该安全性发现的稳健性。

2.7 敏感性分析与发表偏倚
敏感性分析使用固定效应模型与随机效应模型，主要结局估计值大体一致。例如，急性加重风险在两种模型下均显著（随机效应RR 0.83，95%CI 0.74–0.93；固定效应RR 0.85，95%CI 0.79–0.92）。排除高偏倚风险研究后，主要结果仍稳定。漏斗图存在轻微不对称，但Egger检验和Begg-Mazumdar检验均未显示显著发表偏倚（P>0.15）；trim-and-fill方法仅识别1项潜在缺失研究，合并效应估计变化很小（RR=0.85）。

3 讨论
本系统评价发现BLs可能降低COPD急性加重风险约17%，主要获益来自碱性BLs和Diribiotine CK，PMBLs的证据不充分。BLs还能降低平均急性加重次数和住院风险，改善呼吸困难和咳嗽症状，但对咳痰无显著改善，不良事件风险与对照相当。机制上，BLs可能通过模拟微生物暴露，经TLR-2和TLR-4等途径激活先天性和适应性免疫，促进细胞因子和趋化因子释放、NK和CD8⁺细胞活化以及黏膜IgA产生，支持“训练免疫”概念。按基线FEV₁分层提示更严重患者（FEV₁<50%）可能获益更大，但该结果属探索性。研究局限性包括：纳入研究数量较少、随访期多为中短期、异质性经亚组分析后有所降低、结局报告方式不一致等。GRADE评估显示部分结局证据确定性为中或低。未来需开展大规模、设计严谨的RCT，直接比较不同BLs制剂，以确认其在CODP管理中的价值。

4 结论
BLs，特别是碱性制剂，在降低COPD急性加重和住院风险方面显示出潜在获益，对呼吸困难和咳嗽症状可能有改善；其安全性与对照相似。然而，证据确定性有限，且效应因制剂而异，结果应谨慎解读，并需在制剂特异性试验中加以验证。