《Frontiers in Pediatrics》：Turner mosaic syndrome with Y chromosome material: characteristics, diagnosis, and management
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目的：本研究探讨了伴有Y染色体物质的特纳嵌合综合征（TMSY）患者的临床特征与长期结局，重点关注性腺母细胞瘤的患病率。方法：回顾性收集TMSY患儿的临床资料，涵盖年龄、指派性别、主诉、外生殖器表型、核型、荧光原位杂交（FISH）、性激素、影像学、性腺切除术年龄
目的：本研究探讨了伴有Y染色体物质的特纳嵌合综合征（TMSY）患者的临床特征与长期结局，重点关注性腺母细胞瘤的患病率。方法：回顾性收集TMSY患儿的临床资料，涵盖年龄、指派性别、主诉、外生殖器表型、核型、荧光原位杂交（FISH）、性激素、影像学、性腺切除术年龄、性腺组织病理学及预后。结果：共纳入15例TMSY患者，平均随访时间为47.33个月。所有儿童均按女性抚养，外生殖器呈女性型。核型分析诊断9例（60%），FISH确诊6例（40%）。13例患者接受性腺切除术，其中4例（30.77%）检出性腺母细胞瘤，另2例定期监测。12例（80%）患者接受生长激素治疗直至达到满意身高。结论：在本研究队列中，TMSY患者性腺母细胞瘤的患病率达30.77%。鉴于性腺母细胞瘤预后良好，建议TMSY患者在一定年龄后行预防性性腺切除术，以支持自发性青春期和月经，提高患者对临床决策的参与度。
论文解读：特纳嵌合综合征伴Y染色体物质的临床特征、诊断与管理
一、研究背景与目的
特纳综合征（Turner syndrome）是女性中最常见的性染色体异常疾病，活产女婴中发病率约为1/2,500。典型临床特征包括身材矮小、第二性征缺乏、原发性闭经、不孕、蹼状颈、后发际低、肘外翻以及第二条性染色体缺失或结构异常。在特纳综合征患者中，40%–50%为外周血核型一致的45,X单体，20%表现为45,X/46,XX嵌合体，30%–40%存在第二条X染色体结构异常，约10%具有包含Y染色体物质的嵌合核型。此类患者被称为特纳嵌合综合征伴Y染色体物质（Turner mosaic syndrome with Y chromosome material, TMSY）。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技术可进一步提高TMSY的检出率。TMSY患儿发生性腺母细胞瘤的风险显著增加，文献报道其发生率约为30%。因此，在特纳综合征患者中检测Y染色体序列具有重要的临床意义。然而，由于TMSY患者数量有限，文献报道的性腺母细胞瘤患病率存在较大差异。本研究旨在阐明TMSY患者的临床特征和长期结局，并评估该队列中性腺母细胞瘤的患病率。
二、研究设计与方法
该研究为一项回顾性、多中心研究，并包含随访调查。研究纳入标准为：核型表现为45,X/46,XY嵌合，且外生殖器为正常女性表型、无任何外生殖器模糊。研究人员收集了2016年1月至2023年10月期间苏州大学附属儿童医院泌尿外科收治的13例TMSY患儿，以及青海省妇幼保健院小儿外科诊治的2例TMSY患儿的临床资料。所有TMSY患儿的诊断通过经典细胞遗传学分析（外周血淋巴细胞核型分析）或FISH技术完成。研究人员收集的数据包括年龄、抚养性别、初次就诊原因、外生殖器表型、核型和FISH结果、性激素水平、影像学检查、病理结果及预后。对于保守管理的TMSY患者，每年通过超声评估子宫和卵巢，并辅以血清生化、性激素 panel 和生长激素水平检测。统计分析采用SPSS 26.0软件，非正态分布数据以中位数（四分位距，IQR）表示，正态分布数据以均值±标准差表示，分类数据以百分比表示。
三、主要研究结果
1. 患者特征与诊断
共有15例TMSY患者纳入研究。随访结束时平均年龄为12.58±3.02岁，平均随访时间为47.33±30.78个月。初次就诊时平均身高为124.39±17.43 cm，末次随访时增至139.09±17.76 cm。所有儿童均按女性抚养，外生殖器呈女性型，Prader分级均为0级。无患者表现出高雄激素血症体征（如痤疮、多毛）或男性化迹象。初次就诊的主要原因均为身材矮小或生长迟缓。3例患者在接受性腺切除术之前已经历月经初潮。超声检查显示所有患者均存在始基子宫和双侧卵巢发育不良/条索状性腺。15例患者中，9例（60%）通过外周血核型分析确诊，6例（40%）通过FISH分析确诊。
2. 手术管理与组织病理学发现
13例患者接受了性腺切除术，手术时平均年龄为9.62±2.22岁。术后病理分析显示，4例（30.77%）患者存在性腺母细胞瘤，其中3例为双侧性腺母细胞瘤，1例为左侧性腺母细胞瘤伴右侧条索状性腺。其余9例（69.23%）患者表现为双侧条索状性腺。
3. 生长激素治疗
15例患者中，12例（80%）接受了生长激素治疗，起始剂量为0.15 IU/kg/天，持续治疗直至达到满意身高。对于生长潜力有限的患者，如骨龄超过14岁或治疗后年身高增长小于2 cm，可考虑停药。
四、讨论与结论
特纳综合征以性染色体单体45,X为主要特征，但在高达50%的病例中可表现为涉及X和Y染色体的各种嵌合核型。TMSY中Y染色体物质的识别具有重要临床意义，因为其与肿瘤发生风险（特别是性腺母细胞瘤）相关。性腺肿瘤风险是处理性发育异常（disorders of sex development, DSD）患者的关键因素。既往研究表明，低比例嵌合可能源于检测细胞数不足或采样组织数不足。本研究中60%的患者通过外周血核型分析确诊，提示传统核型分析可能不是检测隐匿性Y染色体物质的最有效方法。因此，当发现性染色体结构异常时，建议补充分子细胞遗传学检测，如FISH技术和/或基于芯片的诊断方法。本研究中有6例（40%）患者通过FISH检测出Y染色体物质。
性腺母细胞瘤是一种良性肿瘤，由类似性腺发育中的未分化细胞及性索衍生物组成。在60%的病例中，它可能发展为侵袭性无性细胞瘤，也可进展为其他恶性生殖细胞肿瘤类型。2006年关于DSD的共识声明建议对含有Y染色体物质的双侧条索状性腺患者进行预防性性腺切除术，因为这些性腺在激素分泌方面无功能并导致不孕。迄今为止，尚无TMSY患者因性腺恶性肿瘤发生转移或死亡的病例报道。文献报道的TMSY患者性腺母细胞瘤发生率存在显著差异：Morin等回顾11项研究共43例TMSY患者，报道发生率12%；Coyle等对爱尔兰三个医疗中心数据进行回顾性分析，报道发生率28.6%（4/14）；阿根廷研究报道发生率35.5%（7/20），其中两例病理证实为无性细胞瘤；丹麦回顾性研究报道发生率10.0%（1/10）；日本回顾性研究报道发生率57.1%（4/7）；而本研究单中心队列发生率为30.77%（4/13）。
尽管普遍共识主张对TMSY患者进行预防性性腺切除术，但该手术干预的最佳时机仍存在争议。临床医生需要仔细权衡手术的获益和风险。在评估TMSY患者性腺肿瘤的风险和发病年龄时，必须考虑保留性腺的潜在益处，如自发性青春期和保留生育能力的可能性。性腺母细胞瘤通常在第二个十年期间表现出来，但也有性腺发育不良儿童在5个月大时即被报道的病例。本研究中，确诊性腺母细胞瘤的最年轻患者为6.17岁，最年长为12.83岁。研究人员根据经验，术前进行性腺功能内分泌评估，随后通过性腺活检确认不孕。必须测量血清性激素panel，包括卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone, LH）、雌二醇（E?）、睾酮（testosterone, T）和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）。临床需要时，还应进行人绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激试验和促黄体生成素释放激素（LHRH）刺激试验。获得监护人同意后，切除发育不良的条索状性腺。
本研究存在局限性，包括回顾性设计可能带来的偏倚、样本量较小，以及缺乏对所有组织的分子分析，导致性腺母细胞瘤的发生机制尚不明确。
研究结论：在本研究队列中，TMSY患者性腺母细胞瘤的患病率为30.77%。建议对TMSY患者进行预防性性腺切除术，但由于性腺母细胞瘤预后良好，性腺切除术通常可以在定期监测下推迟。这种方法有助于支持自发性青春期和月经，让患者更大程度地参与临床决策。
