甲磺酸萘莫司他（Nafamostat Mesilate）对比无抗凝方案在成人连续性肾脏替代治疗（CRRT）中疗效与安全性的Meta分析

《Frontiers in Medicine》：Meta-analysis of the effect of nafamostat mesilate versus no-anticoagulation regimens in adult patients undergoing continuous renal replacement therapy

　　

背景：连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）是重症急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）患者的关键治疗手段。然而，体外循环的有效抗凝仍是一个临床难题。甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesilate, NM）作为一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有局部抗凝特性；但其在高出血风险人群中的疗效与安全性尚未得到系统评价。目的：比较NM抗凝方案与无抗凝方案在接受CRRT的患者中的疗效和安全性。方法：研究人员从PubMed、Web of Science、MEDLINE、护理与联合健康文献累积索引（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）、Cochrane图书馆、万方数据库、中国知网和中国生物医学文献数据库中检索随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）和队列研究。纳入标准为接受CRRT的成年患者，干预组和对照组分别接受NM抗凝和无抗凝方案。主要结局包括滤器寿命、滤器使用数量、凝血指标、出血事件和院内死亡率。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。结果：共纳入8项研究，包括969例患者。Meta分析显示，与对照组相比，NM组的滤器寿命显著延长（P=0.01），滤器使用数量减少（P<0.0001）。活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）（P=0.89）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）（P=0.88）和国际标准化比值（international normalized ratio, INR）（P=0.60）差异均无统计学意义。两组出血事件风险在临床上相似（P=0.53）。然而，与对照组相比，NM组的院内死亡率显著降低（P=0.02）。结论：NM抗凝方案能有效延长CRRT滤器寿命、减少资源消耗，并改善患者生存结局，且不增加出血风险，在高出血风险人群中尤具价值。未来需开展多中心RCT以验证NM在非东亚人群中的适用性。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261399024，标识号：PROSPERO CRD4202510775781。

1 引言
急性肾损伤（AKI）在重症患者中的发生率为5%–70%，其中14%–30%需要肾脏替代治疗。连续性肾脏替代治疗（CRRT）因其血流动力学稳定和高效率溶质清除能力，已成为AKI患者的重要干预手段。CRRT实施的关键依赖于体外循环中的有效抗凝。血液与人工表面接触会激活凝血系统，导致滤器和管路过早凝血和堵塞，最终造成治疗中断、费用增加和护理负担加重。目前临床上有多种抗凝选择，普通肝素最常用，但存在系统性出血和血小板减少的显著风险。局部枸橼酸抗凝（RCA）因疗效更优且系统性出血风险较低而被推荐为首选方案，但需要严密监测离子钙水平和酸碱平衡，以防止代谢并发症。因此，对于高出血风险患者，指南推荐无抗凝方案，但该方案会缩短滤器寿命并导致频繁凝血事件。甲磺酸萘莫司他（NM）是一种合成丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过可逆性直接抑制凝血级联中的关键酶而发挥抗凝作用。与传统抗凝剂相比，NM具有超短半衰期，可被血浆酯酶快速水解，使其抗凝作用主要局限于体外循环，从而实现高度局部抗凝，系统性出血风险极低。目前NM主要用于亚洲地区。然而，现有关于NM与无抗凝方案比较的研究结论不一致，尚缺乏高质量的系统评价。因此，本Meta分析旨在评估NM与无抗凝方案在成人重症CRRT患者中的疗效和安全性，并特别关注出血风险背景下的结局解读。

2 材料与方法
本研究依据系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南进行，研究方案已注册于国际前瞻性系统评价注册平台（注册号：CRD420251077578）。

2.1 检索策略
研究人员检索了PubMed、Web of Science、MEDLINE、护理与联合健康文献累积索引、Cochrane图书馆、万方数据库、中国知网及中国生物医学文献数据库，检索时间从建库至2025年5月30日。针对各数据库制定具体检索策略，采用主题词与自由词相结合的方式，检索式涵盖CRRT相关术语与“Nafamostat”或“抗凝”等关键词。同时手工检索相关综述的参考文献，初步纳入文献，不限制语言。

2.2 纳入与排除标准
根据人群、干预、对照、结局（PICO）原则制定纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（RCT）或队列研究（前瞻性或回顾性）；（2）参与者为接受CRRT的成年重症患者（年龄≥18岁）；（3）干预组仅使用NM抗凝，对照组为无抗凝方案；（4）至少报告滤器寿命、滤器使用数量、凝血参数、出血事件和院内死亡率中的一项核心结局。排除儿童患者研究、对照组使用肝素或枸橼酸钠抗凝的研究，以及仅以会议摘要、病例报告或致编辑信形式发表的研究。

2.3 文献筛选与数据提取
两名研究人员（Yao Wang和Dan Wen）根据预先设定的纳入和排除标准独立进行文献筛选。检索记录导入NoteExpress V4.0软件自动去重，随后根据标题和摘要排除不相关研究。对通过初审的研究获取全文并进行二次评估。若意见分歧则通过讨论达成共识，仍不一致时交由第三名研究人员裁决。两名研究人员独立使用标准化表格提取数据并交叉核对，提取内容包括第一作者、研究设计、国家、研究参与者、样本量、甲磺酸萘莫司他剂量和结局指标。缺失数据通过联系第一或通讯作者获取，所有数据存储于标准化数据库（Microsoft Excel 2021）。

2.4 偏倚风险评估和方法学质量评价
两名研究人员独立使用标准化工具评价纳入研究质量。对于RCT，采用Cochrane偏倚风险评估工具（1.0版）评估随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、结局数据不完整、选择性报告及其他偏倚，按“低偏倚风险—高偏倚风险—不清楚”三级分类。队列研究采用非随机干预研究偏倚风险评估工具（ROBINS-I），涵盖混杂、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果选择七个领域，将队列研究判定为“低”“中等”“严重”或“关键”偏倚风险。若评价意见不一致，通过第三名研究人员协商解决。采用Egger检验评估潜在发表偏倚。

2.5 统计分析
统计分析使用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.4（牛津，英国）软件和STATA统计软件（18.0版）。连续变量以均值差（MD）或标准化均值差（SMD）及95%置信区间（CI）表示；二分类变量以比值比（OR）及95%CI表示。异质性通过χ2检验和I2统计量评估。若P>0.1且I2<50%，则采用固定效应模型；若P≤0.1或I2≥50%，则采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。研究人员将ICU患者和高出血风险患者作为两个独立亚组进行分析，以覆盖两种不同临床场景。

3 结果

3.1 文献检索结果
初始数据库检索获得307篇潜在相关研究，去重后剩余195篇进行初步筛选。通过标题和摘要审查，32篇研究进入全文检索和评估，最终纳入8篇研究，包括2项RCT和6项队列研究。

3.2 纳入研究的特征与质量
纳入研究共包含969例患者，其中420例接受NM抗凝治疗（NM组），549例接受无抗凝治疗（NA组）。所有研究均在南韩或中国进行，主要涉及ICU中接受CRRT的重症患者。队列研究整体偏倚风险方面，2项为低风险，4项为中等风险，偏倚主要源于混杂、参与者选择和结局测量。RCT中，两项均采用适当的随机序列生成方法，分配隐藏均未描述，因干预性质未实施盲法，结局评估盲法未明确说明；Lee等的研究存在结局数据不完整的高偏倚风险。

3.3 纳入研究的偏倚风险评估
两项RCT在随机序列生成方面为低风险，但均未描述具体分配隐藏程序，被分类为“不清楚”。由于抗凝干预的固有局限性，两项试验均未对干预提供者和参与者实施盲法，该领域为高风险。结局评估者是否盲法均未明确说明，因此归为“不清楚”。结局数据完整性方面，Lee等的研究为高风险，Choi等的研究为低风险。两项研究均完整报告了所有预设主要结局，选择性报告为低风险。队列研究中，2项整体评价为低偏倚风险，4项为中等偏倚风险。

3.4 结局分析

3.4.1 滤器寿命
有5项研究报告了滤器寿命。研究间存在显著异质性（P<0.00001，I²=95%）。总体合并MD为5.82小时（95%CI [4.74, 6.89]；P<0.00001）。亚组分析显示，ICU亚组MD为2.66小时（95%CI [1.38, 3.95]；I²=28%），高出血风险亚组MD为13.15小时（95%CI [11.19, 15.10]；I²=0%），亚组差异有统计学意义（P<0.00001）。

3.4.2 滤器使用数量
3项研究报告了滤器使用数量，无异质性（P=0.91，I²=0%），固定效应模型显示NM组滤器使用数量显著更低（MD=-0.79；95%CI [?0.97, ?0.62]；P<0.00001）。

3.4.3 凝血指标
分别有5项、3项和4项研究报告了APTT、PT和INR。APTT因中等异质性（P=0.07，I²=54%）采用随机效应模型，PT（P=0.75，I²=0%）和INR（P=0.95，I²=0%）采用固定效应模型。各组间均无显著差异：APTT（MD=0.23；95%CI [?3.09, 3.55]；P=0.89）、PT（MD=0.08；95%CI [?0.90, 1.05]；P=0.88）、INR（MD=0.02；95%CI [?0.05, 0.09]；P=0.60）。

3.4.4 出血事件
5项研究报告了出血事件结局，无异质性（P=0.82，I²=0%），固定效应模型显示无显著差异（OR=1.00；95%CI [0.51, 1.96]；P=0.99）。

3.4.5 院内死亡率
4项研究报告了院内死亡率，无明显异质性（P=0.23，I²=30%），固定效应模型显示NM组院内死亡率显著降低（OR=0.68；95%CI [0.50, 0.94]；P=0.02）。

3.4.6 敏感性与发表偏倚
通过依次剔除单项研究进行敏感性分析。由于研究数量充足，对滤器寿命、出血事件和院内死亡率进行了敏感性分析。出血事件的总体合并效应估计保持稳定，而剔除Kim等的研究后，滤器寿命和院内死亡率的合并效应估计不再具有统计学意义。该结果归因于Kim等的研究权重较大且样本量大，其剔除后剩余小样本研究检验效能不足，滤器寿命的高异质性也进一步导致结果不稳定。Egger回归分析显示，主要结局滤器寿命未见显著发表偏倚（P=0.780）。

3.5 证据质量评估（GRADE）
根据GRADE方法对证据确定性进行评级，整体证据质量从低到中等，提示未来研究可能显著改变效应估计值。

4 讨论
本Meta分析针对NM与无抗凝方案在CRRT中的抗凝疗效和安全性进行了系统评价。结果显示，NM方案显著延长滤器寿命并减少每例患者所需滤器数量，且不显著改变系统性凝血参数（APTT、PT、INR）或增加出血事件风险。死亡率方面虽观察到降低趋势，但敏感性分析显示该结果不稳定，需谨慎解读。NM延长滤器寿命与其药理学机制一致：作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制因子XIIa、XIa和激肽释放酶阻断内源性凝血途径，从而延缓纤维蛋白沉积；而无抗凝方案依赖盐水冲洗，仅短暂稀释凝血因子，无法抑制接触激活级联。滤器寿命结局存在显著异质性，亚组分析显示高出血风险患者获益最大，因为其无抗凝效果最差。NM延长滤器寿命还带来操作性获益，但估计值在不同医疗环境下差异较大。CRRT参数如AN69膜生物相容性和血流量（150–200 mL/min）也会影响此效应。因此，NM被推荐为抗凝选择的优选，尤其是对高出血风险患者。凝血参数无显著变化可归因于NM的药代动力学特性：NM在体外循环内达到有效抗凝浓度，但进入体循环后被羧酸酯酶快速水解失活，因此不会显著改变系统性凝血标志物。其短半衰期使抗凝效应在治疗停止后迅速降至不可检测水平。既往研究显示，NM在血液离开体外循环后被血浆酯酶快速水解，其系统性出血风险显著低于肝素类药物。本研究进一步证实，即使在出血高危人群中，NM组与无抗凝组的出血事件风险亦无显著差异。关于死亡率，尽管主要合并分析提示潜在获益，但该结果完全依赖于一项大型研究，剔除该研究后效应不再显著，因此目前证据不足以确认NM的死亡率获益。除出血风险外，NM特有的不良反应包括高钾血症、过敏反应和低血压，虽报告不频繁，但仍需警惕。NM的局部作用特点和短半衰期可能使其整体安全性优于系统性抗凝剂。未来研究应优先标准化不良事件的全面报告。本Meta分析确认NM是CRRT中无抗凝方案的有效且安全替代选择。临床决策常涉及RCA，且受非药物因素影响，提示需开展NM与RCA的直接比较试验。在东亚以外地区推广应用存在监管审批、供应链和人员熟悉度等障碍，但NM给药简单、监测需求较低，初步可在专科中心应用，更广泛的采纳需解决系统性挑战。本Meta分析部分结局及滤器寿命存在显著异质性，主要来源包括CRRT模式差异、NM剂量波动导致的药效差异、患者基线风险差异（如心血管术后患者的凝血紊乱更严重）。现有证据全部来自东亚人群（中国和南韩），NM代谢可能受基因多态性影响，其适用于欧美人群需进一步验证。局限性包括：纳入研究以回顾性队列为主，可能存在混杂因素；CRRT管路预充方法和盐水冲洗频率缺乏标准化；次要结局报告不一致；所有研究均在东亚进行，遗传和药代动力学差异限制了对非东亚人群的直接适用性；透析膜类型和CRRT模式信息报告不充分，无法进行基于技术参数的亚组分析。

5 结论
本研究证实NM抗凝方案可延长滤器寿命、减少滤器更换频率，且不增加出血事件风险。死亡率方面虽观察到积极趋势，但合并估计不稳健，应谨慎解读。对于接受CRRT的重症患者，尤其是高出血风险者，NM是无抗凝方案的一种可行替代选择。未来需开展采用标准化技术参数的大规模多中心随机对照试验，以验证其对死亡率的影响，并评估其在非东亚人群和儿童患者中的疗效。