奥布替尼联合R-CDOP方案一线治疗高CNS-IPI弥漫大B细胞淋巴瘤的前瞻性多中心单臂II期临床研究

《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of orelabrutinib plus R-CDOP as first-line therapy in diffuse large B-cell lymphoma with high-risk CNS-IPI: a prospective, multicenter, single-arm, phase II study

　　

中文摘要翻译： 背景： 中枢神经系统国际预后指数（CNS-IPI）≥4的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者具有较高的中枢神经系统（CNS）复发风险且预后不良。奥布替尼（orelbrutinib）是一种具有优异血脑屏障（BBB）穿透能力的下一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。本研究评估了奥布替尼联合R-CDOP方案作为该高危人群一线治疗的疗效与安全性。 方法： 这项前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT06290817）入组了未经治疗的CNS-IPI≥4的DLBCL患者。患者接受6个周期（每周期21天）的奥布替尼（150 mg，每日一次口服）联合R-CDOP方案治疗。主要终点为诱导治疗结束时的客观缓解率（ORR）；次要终点包括完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、CNS复发的累积发生率及安全性。 结果： 2021年3月至2024年9月期间，共入组44例患者并构成意向治疗（ITT）人群。中位年龄为63岁，64.9%的患者为双表达淋巴瘤。在ITT人群中，诱导结束时的ORR为70.5%（31/44，95%置信区间[CI]：55.3–82.1），CR率为50.0%（22/44，95% CI：35.1–64.9）。在37例可评估患者的符合方案（PP）人群中，诱导结束时的ORR和CR率分别为75.7%（28/37，95% CI：59.9–86.9）和59.5%（22/37，95% CI：43.4–73.9）。中位随访22.6个月时，中位PFS尚未达到。1年和2年PFS率分别为77.6%（95% CI：64.5–90.7）和57.4%（95% CI：40.9–73.9）。中位OS为38.1个月，1年和2年OS率分别为93.8%（95% CI：86.2–100）和90.2%（95% CI：80.4–100）。1年和2年CNS复发的累积发生率分别为0%和9.3%。所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs）；3–4级TRAEs发生率为67.6%，主要为中性粒细胞减少症（59.5%）、贫血（24.3%）和血小板减少症（16.2%）。未观察到意外毒性或治疗相关死亡。 结论： 在既往未经治疗的高危CNS-IPI DLBCL患者中，奥布替尼联合R-CDOP方案显示出有前景的抗肿瘤活性和较低的CNS复发率。血液学毒性较为常见，但可通过标准支持治疗进行临床管理。这些发现应被视为假设生成性结果，有待随机对照试验验证。 临床试验注册： ClinicalTrials.gov，注册号NCT06290817。

论文解读文章

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的病理亚型，约占新发病例的30%–40%。尽管在环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案基础上联合利妥昔单抗（即R-CHOP方案）显著改善了整体预后，但中枢神经系统（CNS）复发仍是严峻的临床挑战；一旦发生CNS复发，患者中位生存期不足6个月。CNS国际预后指数（CNS-IPI）整合了年龄、乳酸脱氢酶（LDH）水平、体能状态、结外受累部位数量和Ann Arbor分期等临床参数，已被验证为CNS复发风险分层的可靠工具。CNS-IPI评分为4–6的患者被归为高危人群，其CNS复发风险超过10%，部分超高危亚组可达15%–32.5%。然而，尽管风险分层体系已较为成熟，针对这一高危人群的标准化且有效的一线CNS预防策略仍不明确。鞘内化疗和全身性大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是最常用的预防手段，但其预防价值存在争议且毒性显著。

从机制角度看，DLBCL的增殖和存活高度依赖B细胞受体（BCR）信号通路的持续激活，尤其在非生发中心B细胞样（non-GCB）和双表达淋巴瘤（DEL）等侵袭性亚型中尤为突出。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路中关键的下游信号分子，已成为重要的治疗靶点。第一代BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）虽显示出临床活性，但受限于脱靶毒性。奥布替尼（orelbrutinib）作为下一代不可逆BTK抑制剂，具有显著改善的激酶选择性，更重要的是具备优异的血脑屏障（BBB）穿透能力，中位脑脊液（CSF）浓度达28.7 ng/mL，中位游离CSF与血浆浓度比为59.8%。这一独特的药代动力学特性理论上赋予奥布替尼双重功能：系统性抗肿瘤活性联合局部CNS保护。相比之下，另一款下一代BTK抑制剂泽布替尼（zanubrutinib）的CSF暴露有限；尽管替拉布替尼（tirabrutinib）显示出一定CNS穿透能力，但临床数据仍不充分。奥布替尼独特的药代动力学优势为其在高CNS复发风险DLBCL患者中的临床应用提供了坚实的机制依据。

在靶向治疗之外，化疗骨架的优化可能进一步改善预后。R-CDOP方案以脂质体多柔比星替代传统多柔比星（降低心脏毒性），并以长春瑞滨替代长春新碱（降低神经毒性），是在维持疗效的同时减少特定长期毒性的合理改良骨架。基于上述理论，研究人员设计了奥布替尼联合R-CDOP（O-RCDOP）方案，并开展了这项前瞻性、多中心、单臂II期研究，系统评估其在高危CNS-IPI DLBCL患者中的抗肿瘤活性、CNS预防效果和安全性。

研究人员开展的主要关键技术方法包括：该研究为前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验，在中国四个中心开展。入组标准包括：年龄≥18岁；新诊断、组织学确诊的CD20阳性DLBCL（包括转化型DLBCL）；CNS-IPI评分为4–6；既往未接受抗淋巴瘤治疗；至少一个可测量病灶；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0–3；器官功能充分。所有患者入组前均接受基线CNS分期检查，包括增强脑MRI（有禁忌者采用增强脑CT）、腰椎穿刺行CSF细胞学及可行时的流式细胞术检查，有眼部症状者行眼科评估。治疗方案为6个21天周期的O-RCDOP诱导方案：口服奥布替尼（150 mg，每日一次，第1–21天）、利妥昔单抗（375 mg/m²，第0天静脉注射）、环磷酰胺（750 mg/m²，第1天静脉注射）、脂质体多柔比星（30 mg/m²，第1天静脉注射）、长春瑞滨（25 mg/m2，第1天静脉注射，单次最大剂量40 mg）和泼尼松（100 mg，第1–5天口服）。为增强老年患者安全性，预设了按年龄分层的剂量调整：70–80岁患者环磷酰胺和脂质体多柔比星降至标准剂量的70%–80%，80岁以上降至50%–60%。预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）按机构指南给予。肿瘤缓解采用增强CT或PET-CT在基线、第2和第4周期后及诱导治疗结束时评估，按Lugano 2014标准分类。主要终点为6周期诱导治疗结束时的客观缓解率（ORR）；次要终点包括完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、CNS复发累积发生率和安全性。不良事件（AEs）按NCI-CTCAE v5.0分级。样本量计算基于修订后的主要终点ORR，假设历史ORR为60%、O-RCDOP预期改善至80%，采用单侧α=0.05、80%效能和5%脱落率，需35例可评估患者。统计分析中，ITT人群为主要疗效分析集，早期因疾病进展（PD）或疾病稳定（SD）退出的患者计为非缓解者；PP分析作为敏感性分析，纳入至少完成一次基线后疗效评估的患者。ORR和CR率采用Clopper-Pearson精确法计算95%置信区间（CI），多时间点比较采用Bonferroni校正，PFS和OS采用Kaplan-Meier法估计，CNS复发累积发生率采用竞争风险模型分析。

研究结果部分：

基线患者特征： 2021年3月至2024年9月共入组44例患者，其中37例完成至少一次基线后疗效评估构成PP人群，全部44例纳入ITT分析集。7例被排除出PP人群的患者基线特征数值上较差：均无CNS-IPI评分6的患者（0/7，0% vs. 6/37，16.2%），但ECOG体能状态较差的比例更高（2例ECOG PS 3、1例PS 4、1例PS 5），双表达淋巴瘤比例更高（6/7，85.7% vs. 24/37，64.9%）。5例因早期疾病进展退出，1例因疾病稳定退出，1例因治疗周期不足和关键疗效数据缺失退出。在37例可评估患者中，中位年龄63岁（范围41–89岁），13例（35.1%）年龄>70岁；男性24例（64.9%）；ECOG PS 0–2者29例（78.4%）；24例（64.9%）为双表达淋巴瘤（MYC和BCL-2共表达）；CNS-IPI评分4分者15例（40.5%）、5分者16例（43.2%）、6分者6例（16.2%）；高危结外受累部位（睾丸、乳腺、肾上腺、肾脏、子宫/卵巢或硬膜外）见于9例（24.3%）。

疗效： 在ITT人群中，第6周期结束时ORR为70.5%（31/44，95% CI：55.3–82.1），CR率为50.0%（22/44，95% CI：35.1–64.9）。在PP人群中，ORR为75.7%（28/37，95% CI：59.9–86.9），CR率为59.5%（22/37，95% CI：43.4–73.9）。经Bonferroni校正后，第6周期CR率显著高于第2周期（P < 0.001）。7例达到CR的患者接受了自体干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗。

生存结局和CNS复发： 中位随访22.6个月（范围1.6–50.9），中位PFS未达到[NR（95% CI：22.1–NE）]，1年和2年PFS率分别为77.6%（95% CI：64.5–90.7）和57.4%（95% CI：40.9–73.9）。随访期间共发生16例PFS事件，其中2例为孤立CNS复发，12例为系统性进展，2例为CNS合并系统性进展。2例CNS复发分别发生在治疗开始后8.2和19.4个月，均累及脑实质，其中1例同时有脑膜受累。16例PFS事件患者中，11例接受了后续挽救治疗，包括CAR-T细胞治疗（n=4）、来那度胺为基础的方案（n=3）、铂类为基础的挽救化疗（n=2）、放疗（n=1）和其他系统性治疗（n=1）；其余5例接受最佳支持治疗或失访。7例接受ASCT的患者移植时均处于CR状态，ASCT作为巩固治疗而非挽救治疗。中位OS为38.1个月（95% CI：30.1–NE），1年和2年OS率分别为93.8%（95% CI：86.2–100）和90.2%（95% CI：80.4–100）。2年PFS率（57.4%）低于2年OS率（90.2%），提示部分复发或进展患者被后续治疗（包括ASCT和CAR-T）有效挽救。CNS复发分析的中位随访期为19.1个月，37例患者中2例（5.4%）发生CNS复发，1年和2年CNS复发累积发生率分别为0%（95% CI：0–0）和9.3%（95% CI：0–21.5）。由于仅2例CNS复发事件，该估计的稳定性有限，95% CI上限较宽，需谨慎解读。

安全性： 全部37例患者均纳入安全性评估。所有患者（100%）至少发生一次任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的任何级别血液学TRAE为中性粒细胞减少症（100%）、贫血（91.9%）和血小板减少症（75.7%）。常见非血液学TRAE包括恶心（64.9%）、疲劳（59.5%）和转氨酶升高（43.2%）。3–4级TRAE发生于25例（67.6%）患者，最常见的3–4级事件为血液学事件：中性粒细胞减少症（22例，59.5%）、贫血（9例，24.3%）和血小板减少症（6例，16.2%）。所有3–4级血液学事件均通过标准支持措施管理，包括G-CSF预防、治疗性G-CSF和血液成分输注，无患者因毒性永久停药或死亡。未报告5级（致死性）TRAE。未观察到房颤/心房扑动事件或临床肿瘤溶解综合征。1例患者发生3级腹泻，经支持治疗后缓解。

讨论部分总结：该研究为高危DLBCL患者提供了一种无HD-MTX的CNS预防新策略。尽管HD-MTX是最常用的CNS预防手段，但其临床获益仍存争议，近期大规模回顾性分析（包括一项1923例患者的国际多中心研究）一致显示HD-MTX并未显著降低高危患者的CNS复发率，同时带来显著毒性和治疗负担。本研究中未使用HD-MTX，观察到的2年CNS复发累积发生率为9.3%，描述性低于历史高危队列的预期值，但样本量小和CNS复发事件数有限，无法得出奥布替尼预防CNS复发的确定性结论。该研究为严格定义的高危CNS-IPI人群中“无甲氨蝶呤”CNS预防提供了首个前瞻性证据。O-RCDOP方案展现出稳健的系统性抗肿瘤活性，在双表达淋巴瘤占64.9%的预后不良人群中，诱导结束时CR率达59.5%，中位OS为38.1个月，2年OS率为90.2%。与Smart Start研究（Westin等报道的利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼联合化疗治疗新诊断non-GCB DLBCL）相比，本研究2年OS率（90.2%）与Smart Start的96.6%相当，但2年PFS率差异显著（57.4% vs. 91.3%），主要归因于患者人群的根本差异：Smart Start基于non-GCB亚型入组（可能包含低至中危CNS-IPI病例），而本研究以CNS-IPI≥4为严格入组标准，代表基线预后显著更差的人群。CR率从第2周期至第6周期逐步提升（13.5%→48.6%→59.5%），提示O-RCDOP方案可能需要足够的暴露持续时间才能达到最大疗效。PFS与OS的显著分离需谨慎解读：2年PFS率（57.4%）明显低于2年OS率（90.2%），提示部分复发或进展患者被后续治疗有效挽救，但进展后治疗未前瞻性控制且为回顾性收集，优秀OS不能仅归因于研究性一线方案。O-RCDOP方案安全性临床可控但以频繁和显著的骨髓抑制为特征，3–4级TRAE发生率为67.6%，主要为中性粒细胞减少症（59.5%）、贫血（24.3%）和血小板减少症（16.2%），这些发生率至少与标准R-CHOP在类似人群中的报告相当甚至更高。所有3–4级血液学事件均通过标准支持措施有效管理，无患者因毒性永久停药或死亡。未观察到第一代BTK抑制剂伊布替尼常见的脱靶毒性，如房颤、大出血或侵袭性真菌感染，这与奥布替尼优越的激酶选择性一致。脂质体多柔比星替代传统多柔比星可能有助于本研究未观察到显著临床心脏毒性。基于实践经验，研究人员提出以下管理建议：（1）所有患者在第1周期后常规预防性G-CSF；（2）中性粒细胞减少症患者使用治疗性G-CSF直至ANC恢复至≥2.0×10⁹/L；（3）反复严重中性粒细胞减少症患者考虑将奥布替尼减量至100 mg/d或进一步化疗减量。奥布替尼的CNS穿透特性是该方案设计的核心药理学依据，但本研究未直接测量患者CSF中的奥布替尼浓度，实际CNS暴露水平需进一步研究确认。研究局限性包括：单臂设计缺乏同期随机对照组；样本量有限（37例可评估患者）限制亚组分析可靠性；仅2例CNS复发事件导致估计精度有限；7例患者被排除出PP人群（其中5例早期疾病进展）且基线特征数值上较差；患者人群全部为中国人，结果外推至其他人群需谨慎；CNS-IPI评分6的患者仅占16.2%（6/37），限制了对超高危人群的普适性；方案允许老年患者按年龄分层减量，引入治疗强度异质性；基线CNS分期中腰椎穿刺和CSF流式细胞术未在所有患者中完成，不能完全排除基线隐匿性CNS受累的可能性；进展后治疗数据为回顾性收集且部分不完整。

研究结论：在这项假设生成性的II期研究中，奥布替尼联合R-CDOP方案在高危CNS-IPI DLBCL患者中显示出有前景的抗肿瘤活性和较低的CNS复发率。安全性特征在强化支持治疗下临床可控，尽管3–4级骨髓抑制较为常见，临床实践中应予以充分考虑。这些发现应被视为假设生成性结果，有待随机对照试验进一步验证。