《Frontiers in Neurology》：Biomarkers associated with admission rupture status of intracranial aneurysms: a combined analysis of morphological, inflammatory and coagulation indicators
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背景： 自发性蛛网膜下腔出血（SAH）主要由颅内动脉瘤（IA）破裂所致。作为一种临床病情迅速恶化的神经外科急症，SAH危及生命，且与高死亡率和高致残率相关。早期准确判别动脉瘤的破裂状态对于颅内动脉瘤的急诊管理至关重要。
目的： 本研究旨在筛选与I
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背景： 自发性蛛网膜下腔出血（SAH）主要由颅内动脉瘤（IA）破裂所致。作为一种临床病情迅速恶化的神经外科急症，SAH危及生命，且与高死亡率和高致残率相关。早期准确判别动脉瘤的破裂状态对于颅内动脉瘤的急诊管理至关重要。
目的： 本研究旨在筛选与IA破裂状态相关的入院炎症及凝血生物标志物，并构建一个综合诊断模型，以区分破裂与未破裂的颅内动脉瘤。
方法： 研究人员开展了一项单中心回顾性分析，纳入2020年1月至2025年9月期间入住神经外科的167例颅内动脉瘤患者。根据术中所见及影像学结果，将患者分为破裂组（119例）和未破裂组（48例）。收集基线临床、形态学、血液学及凝血数据。采用LASSO回归进行初步变量筛选，并进一步应用Firth惩罚多元逻辑回归筛选动脉瘤破裂状态的独立相关因素，同时消除共线性和不显著指标。最终，建立了一个包含动脉瘤形态、白细胞计数和D-二聚体水平的三变量联合模型。通过ROC曲线分析、1000次Bootstrap校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型的判别能力、校准一致性和临床净获益。
结果： 不规则动脉瘤形态（OR = 37.13，95%CI：7.26–189.75，p < 0.001）、白细胞计数升高（OR = 15.34，95%CI：2.12–110.94，p < 0.001）和D-二聚体水平升高（OR = 12.27，95%CI：2.26–66.70，p < 0.001）是与IA破裂状态相关的独立生物标志物。在排除共线性的中性粒细胞计数后，最终联合模型的AUC达到0.96。Bootstrap内部验证显示校准性良好，平均绝对误差为0.017。DCA证实，该模型在合理的阈值概率范围内可带来良好的临床净获益。
结论： 入院时的不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体水平升高是区分破裂与未破裂颅内动脉瘤的独立生物标志物。多指标联合模型表现出良好的判别性能、稳定的校准性和良好的临床应用价值，可为神经外科急诊环境中快速识别动脉瘤破裂状态提供客观的辅助证据。
一、研究背景与目的
颅内动脉瘤（intracranial aneurysm, IA）是指颅内动脉壁的病理性局灶性扩张，普通人群中未破裂IA的患病率约为6.6%。IA破裂是自发性蛛网膜下腔出血（spontaneous subarachnoid hemorrhage, SAH）的首要原因，该病病情凶险，死亡率和致残率极高。目前，临床医生主要依赖形态学影像特征（如动脉瘤大小、位置和形态）及PHASES评分来评估未破裂动脉瘤患者的破裂风险。然而，这些评估系统仅纳入人口统计学和形态学指标，忽视了动脉瘤破裂背后的生物学病理变化，导致风险评估存在明显局限性。
已有病理学和临床研究证实，血管壁的慢性炎症浸润以及凝血-纤溶系统失调是导致动脉壁损伤并最终引发动脉瘤破裂的核心机制。外周血炎症标志物如白细胞计数可反映全身炎症负荷并造成持续性内皮损伤；D-二聚体等凝血生物标志物升高则提示局部微血管损伤，这些指标均被报道与动脉瘤破裂状态密切相关。值得注意的是，入院时检测的血液生物标志物可能受到蛛网膜下腔出血继发的急性全身应激反应的影响。尽管如此，既往多数研究仅单独分析炎症或凝血标志物，鲜有研究将形态学、炎症和凝血指标从多维度系统性地结合探讨IA破裂状态的相关因素。单一形态学参数无法全面解释动脉瘤相关临床表现的复杂诱因，多指标联合分析对于急诊情况下区分破裂与未破裂IA具有重要临床意义。因此，本研究整合动脉瘤形态学特征、常规外周炎症及凝血生物标志物，通过组间比较和回归分析，筛选与入院时IA破裂状态相关的独立生物标志物，明确炎症/凝血标志物与动脉瘤破裂状态的相关性，为急诊识别破裂颅内动脉瘤提供客观临床证据。
二、研究设计与方法
本研究为单中心回顾性研究，经医院伦理委员会批准（批准号：SYSRMYY-KYXS-2026-025），数据收集和统计分析严格遵守《赫尔辛基宣言》的医学研究规范。研究纳入2020年1月至2025年9月神经外科收治的经DSA、CTA或MRA确诊的颅内动脉瘤患者，且接受显微手术夹闭或血管内栓塞治疗，年龄≥18岁，具有完整的电子病历、影像数据及入院首次实验室检查结果。排除标准包括合并其他脑血管病变（如感染性动脉瘤、夹层动脉瘤、假性动脉瘤、脑动静脉瘘和烟雾病）、接受保守治疗、关键数据严重缺失、患有干扰外周炎症和凝血指标的全身性疾病（如恶性肿瘤、原发性血液病和严重肝肾功能障碍）以及既往有IA手术或介入治疗史者。初步筛选333例，最终纳入167例，根据术前影像及术中表现分为破裂组（119例）和未破裂组（48例）。
研究人员提取患者的人口学数据、既往病史、动脉瘤影像学形态特征以及入院炎症和凝血实验室指标。统计方法上，分类变量以例数（百分比）描述，组间比较采用χ2检验。将所有候选变量纳入LASSO回归（10折交叉验证）以去除冗余变量并减轻多重共线性。考虑到样本量有限和数据分布稀疏，进一步采用Firth惩罚多元逻辑回归识别与IA破裂状态相关的独立生物标志物，并计算方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）评估共线性。排除高共线性的中性粒细胞计数和不显著变量后，最终模型纳入不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体水平升高三个预测因子。构建列线图（nomogram）可视化各指标贡献，采用1000次Bootstrap重采样内部验证评估模型校准性并计算平均绝对误差（mean absolute error, MAE），通过ROC曲线分析评估判别能力，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床净获益。统计分析使用R 4.4.1软件，双侧p < 0.05为差异有统计学意义。
三、研究结果
3.1 研究人群基线特征
根据术前影像学结果将全部参与者分为破裂组和未破裂组，比较两组动脉瘤形态学特征和入院实验室生物标志物，同时排除破裂后临床表现以避免时间混杂偏倚。性别、年龄、高血压、冠心病、吸烟、饮酒史及动脉瘤位置在两组间均无显著差异（均p > 0.05）。糖尿病患病率存在显著差异：未破裂组为16.67%，而破裂组仅为5.04%（p = 0.014）。动脉瘤形态方面，不规则动脉瘤在两组间差异显著，标准化均数差为1.98（p < 0.001），破裂组中不规则动脉瘤占92.44%。多发动脉瘤比例在破裂组（40.34%）显著高于未破裂组（20.83%，p = 0.017）。实验室检查显示，破裂组白细胞计数升高、淋巴细胞计数降低和D-二聚体升高的患者比例显著更高（均p < 0.001）。动脉瘤直径、纵横比、脑血管病变及其他凝血参数在两组间无显著差异（均p > 0.05）。
3.2 LASSO回归模型筛选变量
将所有与颅内动脉瘤破裂相关的候选指标纳入LASSO回归模型，以动脉瘤破裂为结局变量进行10折交叉验证，最优惩罚系数λ取最小惩罚系数加一个标准差对应的λ值。最终筛选出7个非零系数的自变量：糖尿病、不规则动脉瘤形态、头痛、白细胞计数升高、中性粒细胞计数升高、淋巴细胞计数降低和D-二聚体水平升高。
3.3 多元逻辑回归模型建立
将LASSO回归筛选出的变量纳入多元逻辑回归模型，最终确定4个变量与动脉瘤破裂显著相关：不规则动脉瘤形态（OR = 37.13，95%CI：7.26–189.75，p < 0.001）、白细胞计数升高（OR = 15.34，95%CI：2.12–110.94，p < 0.001）、中性粒细胞计数升高（OR = 9.69，95%CI：1.98–47.41，p < 0.001）和D-二聚体水平升高（OR = 12.27，95%CI：2.26–66.70，p < 0.001）。
3.4 多重共线性评估
计算VIF评估预测变量间的多重共线性。中性粒细胞计数升高（VIF = 6.99）和淋巴细胞计数（VIF = 5.71）的VIF > 5，提示存在中度共线性。由于淋巴细胞在多元模型中无统计学意义（p = 0.243），将其排除。白细胞与中性粒细胞计数之间的共线性归因于中性粒细胞是白细胞的主要亚群。
3.5 Firth惩罚回归与变量选择
鉴于常规模型中炎症标志物的置信区间较宽，提示可能存在准完全分离和小样本偏倚，研究人员进行Firth惩罚逻辑回归作为敏感性分析。在Firth模型中，中性粒细胞计数升高失去统计学意义（OR = 6.15，95%CI：0.86–44.09，p = 0.071），而其余三个变量仍显著：不规则动脉瘤形态（OR = 24.70，95%CI：3.67–166.02，p = 0.001）、白细胞计数升高（OR = 17.19，95%CI：1.44–205.17，p = 0.025）和D-二聚体升高（OR = 15.53，95%CI：1.94–124.49，p = 0.010）。排除白细胞的后续模型也显示中性粒细胞计数无显著意义（p > 0.05）。因此，最终模型保留不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体升高三个独立预测因子。
3.6 列线图构建
将不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体水平升高三个独立危险因素纳入最终模型，构建列线图以直观量化各显著预测因子对颅内动脉瘤破裂风险贡献的权重。
3.7 列线图性能验证
构建三个嵌套模型：ModelA1仅含不规则动脉瘤形态；ModelA2加入D-二聚体水平升高；ModelA3（最终列线图模型）再加入白细胞计数升高。三个模型的AUC分别为0.85（95%CI：0.78–0.91）、0.91（95%CI：0.87–0.96）和0.96（95%CI：0.94–0.99），最终三预测因子列线图显示出更高的判别能力。1000次Bootstrap内部验证显示模型校准性良好，MAE为0.017，表明模型预测的破裂风险与实际观察结果高度一致。DCA进一步表明，在合理的阈值概率范围内列线图可提供良好的临床净获益。
四、讨论与结论
本研究整合入院炎症-凝血生物标志物和动脉瘤形态学影像特征，系统分析了与颅内动脉瘤破裂状态相关的临床指标。研究发现，不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体水平升高是区分破裂与未破裂颅内动脉瘤的独立生物标志物。与既往单一指标评估不同，这种多维度组合反映了破裂IA的综合临床特征，表明动脉瘤破裂状态与解剖结构异常和全身炎症-凝血改变密切相关。
不规则动脉瘤形态与破裂状态的相关性最为显著，不规则动脉瘤通常表现为壁厚不均和局灶性结构薄弱，血流动力学波动导致壁应力分布不均，使结构缺陷节段更易出血。外周血炎症生物标志物是易于获取、无创的临床指标，白细胞计数升高作为破裂IA状态的独立相关因素，反映了蛛网膜下腔出血后全身炎症反应的显著激活。D-二聚体作为纤溶系统激活的敏感标志物，其升高反映了动脉瘤破裂后局部微血管损伤和纤溶亢进，较常规PT、APTT指标对SAH后急性凝血-纤溶紊乱更为敏感。
本研究的优势在于多维度指标系统克服了传统仅依赖形态学评估策略的局限性，所有纳入的血清学和影像学指标均为临床常规、易于获取且经济有效的检查项目，使联合模型在急诊入院时具有较高的快速辅助识别适用性。研究采用严格的标准化统计流程，包括LASSO回归消除冗余变量、Firth惩罚多元逻辑回归筛选稳定独立相关指标，以及ROC曲线判别分析、校准曲线评估和决策曲线分析等全面模型验证。
本研究也存在一定局限性：单中心回顾性设计且所有患者均接受手术或介入治疗，可能存在选择偏倚并限制模型的外部推广性；未纳入血流动力学参数和血管微结构指标；连续实验室指标基于临床参考范围进行二分类处理，丢失了部分定量信息和非线性相关特征；所有血液标本均在出血患者发病后入院时采集，单点采血无法有效区分异常炎症和凝血生物标志物代表破裂前基线特征还是蛛网膜下腔出血引发的急性应激反应；缺乏外部前瞻性队列验证；未进行分层亚组分析探讨动脉瘤形态与高血压对破裂的交互作用。未来需要多中心、大样本、前瞻性纵向研究进一步验证该多维辅助诊断模型的稳定性、可重复性和临床适用性。
研究结论： 本研究证实，不规则动脉瘤形态、白细胞计数升高和D-二聚体水平升高是与颅内动脉瘤破裂状态相关的核心独立生物标志物。动脉瘤形态学特征反映固有的结构壁缺陷，而入院炎症和凝血指标则反映与出血状态密切相关的急性全身病理改变。这种整合影像形态学特征和常规生化标志物的多维框架能够实现对破裂颅内动脉瘤的综合辅助识别。所有纳入指标在急诊入院时均易于获取，可为快速鉴别动脉瘤破裂状态提供客观临床证据，并协助临床医生为颅内动脉瘤患者制定个体化的急诊管理策略。
