低剂量局部枸橼酸联合甲磺酸萘莫司他混合抗凝在肝衰竭患者连续性肾脏替代治疗中的成功应用：11例患者的回顾性病例系列研究

《Frontiers in Pharmacology》：Successful application of low-dose regional citrate combined with nafamostat mixed anticoagulation in CRRT for patients with liver failure: a retrospective case series study of 11 patients

　　

摘要专业翻译 目的： 探讨低剂量局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）联合低剂量甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesylate, NM）混合抗凝方案在肝衰竭患者连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）中的临床疗效、安全性及操作可行性，为此类特殊高危危重症患者CRRT抗凝策略的选择提供临床参考。 方法： 开展了一项回顾性病例系列研究。纳入武汉大学中南医院重症医学科收治的11例接受CRRT的肝衰竭患者。所有患者均采用连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF）模式，并统一实施低剂量枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案。CRRT治疗参数、抗凝药物、钙剂及碳酸氢钠输注剂量均标准化。外周血气分析和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）的监测频率及剂量分层调整标准均标准化。收集患者人口学基线资料、CRRT治疗时长、滤器使用寿命、血气电解质、APTT动态变化、管路及滤器凝血情况、出血及代谢不良事件、器官功能及临床结局等数据进行汇总分析。 结果： 本研究共纳入11例采用CVVHDF模式行CRRT的肝衰竭患者，使用低剂量局部枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案。治疗后，患者滤器中位寿命达48（38, 68.75）小时，未发生严重的管路或滤器凝血；全身凝血指标无明显异常。1例（9.1%）出现轻度口腔黏膜出血；未发生严重大出血。数例患者出现低钙血症和代谢性碱中毒，但均不严重，未发生枸橼酸蓄积、严重低钙血症或严重酸碱及电解质紊乱。降钙素原（procalcitonin, PCT）低于基线水平（P = 0.005），急性生理与慢性健康评估Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分改善（P = 0.011）；然而，所有患者同时接受了抗生素、血管活性药物、感染源控制及其他ICU支持治疗，因此这些变化不能归因于混合抗凝方案。肝肾功能未见明显恶化。 结论： 在这项小样本、单中心回顾性病例系列研究中，低剂量局部枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案在接受CRRT的肝衰竭患者中具有实施可行性。在该队列中，滤器中位寿命为48小时，未观察到严重滤器或管路凝血，亦未发生枸橼酸蓄积、严重低钙血症或严重酸碱及电解质紊乱；1例（9.1%）出现轻度出血。由于未设置对照组，无法确定这些观察结果是否反映了混合方案相较于传统RCA、单用萘莫司他、全身肝素或无抗凝治疗的优势。上述发现属于初步性、假设生成性结果，需在效能充分的多中心前瞻性对照试验中加以验证。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

肝衰竭是重症医学科常见的危重症，患者存在大量肝细胞坏死，肝脏合成与代谢功能严重受损，常伴有凝血功能障碍、内环境酸碱及电解质紊乱以及多器官受累。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）常需尽早实施，以清除炎症介质、纠正内环境紊乱并替代器官功能支持。CRRT顺利实施的关键在于合理的抗凝管理，而肝衰竭患者正是抗凝管理的特殊高危人群。一方面，肝脏凝血因子合成不足、凝血功能低下，全身抗凝极易导致出血；另一方面，肝脏对枸橼酸的代谢清除能力显著降低，常规剂量局部枸橼酸抗凝（regional citrate anticoagulation, RCA）易发生枸橼酸蓄积，诱发低钙血症和代谢性碱中毒等严重并发症，尤其是合并休克、高乳酸或肝功能损害更严重的患者。单用甲磺酸萘莫司他（nafamostat mesylate, NM）难以同时兼顾滤器抗凝效果与全身出血安全性，而传统肝素抗凝在该人群中并发症多、适用性差。目前临床上尚缺乏针对肝衰竭患者CRRT的最佳标准化抗凝方案，单一抗凝方法难以同时满足有效抗凝、避免枸橼酸蓄积和控制全身出血风险三大要求。基于此，研究人员采用了一种创新的低剂量局部枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案，并对11例接受CRRT的肝衰竭患者进行回顾性分析，旨在探讨该方案的临床疗效、安全性及标准化应用流程，为肝衰竭危重症患者的CRRT抗凝治疗提供安全、可行且可复制的临床方案。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为单中心回顾性病例系列研究，纳入2025年武汉大学中南医院重症医学科收治的11例符合肝衰竭临床诊断标准并接受CVVHDF模式CRRT的患者。纳入标准包括：符合肝衰竭临床诊断标准；接受CVVHDF模式CRRT；病历资料、CRRT参数及监测随访数据完整。排除标准包括：合并活动性大出血需急诊止血手术者；对枸橼酸、萘莫司他、葡萄糖酸钙等研究药物过敏者；关键临床数据缺失无法纳入分析者。所有患者均采用费森尤斯CRRT机配备Ci-Ca模块及大面积滤器，统一实施低剂量4%枸橼酸钠联合甲磺酸萘莫司他混合抗凝方案。主要技术要点包括：血泵速度80 mL/min，治疗血流量120 mL/min，采用后稀释模式，置换液和透析液流速均为1000 mL/h；抗凝方案为血端持续输注4%枸橼酸钠150 mL/h，滤器前输注甲磺酸萘莫司他20 mg/h及5%碳酸氢钠100 mL/h，回血端输注10%葡萄糖酸钙，并根据外周血钙水平进行分层补钙：血钙>1.1 mmol/L时初始6 mL/h，1.0–1.1 mmol/L时初始8 mL/h，0.9–1.0 mmol/L时初始10 mL/h，<0.9 mmol/L时初始12 mL/h。监测方面，启动后6小时内每2小时检测外周血气分析和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT），6小时后每4小时检测一次，并根据结果动态调整各药物输注速度。抗凝目标为外周APTT维持在基线值的1.2–1.5倍。研究经武汉大学中南医院伦理委员会批准，因属回顾性研究豁免签署知情同意书。数据采用SPSS 23.0统计软件处理，非正态分布计量资料以中位数（四分位间距）表示，采用Wilcoxon符号秩检验进行前后比较，P < 0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

3.1 人口学数据

共纳入11例接受CVVHDF模式CRRT的肝衰竭患者，其中男性7例（63.6%），女性4例（36.4%），中位年龄58（52.25, 66.75）岁，中位体质指数（body mass index, BMI）为22.86（19.43, 24.86）。根据2024年中华医学会肝衰竭表型定义，研究包含8例慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF）患者（72.7%；其中脓毒症/脓毒性休克诱发5例、心源性缺血性损伤2例、恶性肿瘤1例）、1例急性肝衰竭患者（9.1%；继发于消化道大出血）和2例亚急性肝衰竭患者（18.2%）。7例患者（63.6%）为急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）3级，中位急性生理与慢性健康评估Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分为23.5（19.25, 26.88），中位序贯器官衰竭评估（sequential organ failure assessment, SOFA）评分为6.67（4.83, 10），7例患者（63.6%）需要血管活性药物支持。

3.2 混合抗凝治疗后的效果

采用低剂量局部枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案治疗后，凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）、APTT、纤维蛋白原（fibrinogen, FIB）和D-二聚体水平与治疗前相比差异均无统计学意义（P > 0.05）；凝血酶时间（thrombin time, TT）低于基线水平（P = 0.05），血小板计数治疗前后无显著变化（P > 0.05）。治疗后降钙素原（procalcitonin, PCT）水平低于治疗前（P = 0.005），而白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、白细胞计数和中性粒细胞比例与基线相比差异无统计学意义（P > 0.05）。丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）、总胆红素、肌酐和尿素氮等肝肾功能相关指标治疗前后均无显著变化（P > 0.05）。与治疗前相比，患者APACHE Ⅱ评分治疗后显著降低，差异有统计学意义（P = 0.011）；SOFA评分有所下降但未达到统计学差异（P = 0.463）。

3.3 患者结局

本研究中，患者CRRT滤器中位使用寿命为48（38, 68.75）小时，最长可达72小时；中位ICU住院时间为12（8.25, 15.88）天，中位总住院时间为21（9.5, 41.5）天，中位机械通气时间为8（3.5, 10.83）天。治疗期间1例（9.1%）出现轻度口腔黏膜出血；未发生严重大出血、枸橼酸蓄积、严重低钙血症或严重酸碱及电解质紊乱，也未发生其他抗凝相关严重不良事件。8例（72.7%）因病情需要在下机后7天内重启CRRT，1例患者因严重不可逆疾病死亡。由于未设对照组，上述观察仅为描述性结果，不能归因于抗凝方案本身。

四、讨论与结论

讨论部分指出，肝衰竭患者存在肝细胞大量坏死、肝脏合成代谢及解毒功能严重受损，凝血功能障碍与出血风险并存，枸橼酸代谢清除能力显著降低，属于CRRT抗凝管理的极高危人群。既往研究显示，常规剂量RCA虽可有效抗凝，但在肝衰竭患者中易发生蓄积，诱发低钙血症、代谢性碱中毒甚至加重内环境紊乱；单用NM虽可避免枸橼酸代谢问题，但需较高剂量才能保证滤器通畅，可能导致APTT过度延长、全身凝血过度抑制和出血风险增加；肝素及低分子肝素在该人群中因凝血因子合成不足和血小板减少而出血并发症发生率高，且无法避免肝素诱导性血小板减少症的风险。本研究将枸橼酸剂量减半并联合低剂量NM，旨在通过低剂量RCA减轻肝脏代谢负担和蓄积风险，同时以NM强化局部滤器抗凝。在抗凝疗效方面，滤器中位寿命达48小时，处于既往高出血风险患者RCA或NM抗凝研究报道的范围之内。在安全性方面，治疗后患者PT、INR、APTT等全身凝血指标无明显异常，仅1例出现轻度口腔黏膜出血，未发生严重大出血、枸橼酸蓄积、严重低钙血症或严重酸碱电解质紊乱。通过血钙分层补钙标准化流程、定期血气及APTT监测和药物输注速度精准调控，该队列将抗凝强度维持在APTT基线值1.2–1.5倍。在炎症与器官功能方面，治疗后患者PCT水平降低、APACHE Ⅱ评分改善，提示CRRT可能清除炎症介质、稳定内环境并改善器官功能，但所有患者同时接受了抗生素、血管活性药物、感染源控制及其他ICU支持治疗，这些变化不能归因于混合抗凝方案。低剂量枸橼酸未加重该队列患者的肝脏代谢负担，肝肾功能指标治疗前后无明显恶化。

研究结论为：这项纳入11例患者的单中心回顾性病例系列研究描述了低剂量局部枸橼酸联合萘莫司他混合抗凝方案在肝衰竭患者CRRT中的操作可行性。该方案可在床旁实施，该队列中未发生严重抗凝相关不良事件。由于未纳入接受常规RCA、单用萘莫司他、全身肝素或无抗凝治疗的对照组，无法确定该方案能否延长滤器寿命、保证治疗连续性，或相较于其他策略降低全身出血、枸橼酸蓄积、低钙血症或酸碱紊乱的风险。此外，由于所有患者同时接受了抗生素、血管活性药物、感染源控制及其他ICU支持治疗，观察到的PCT和APACHE Ⅱ评分变化不能归因于抗凝方案。上述发现属于初步性、假设生成性结果，需在效能充分的多中心前瞻性对照试验中加以验证。文中描述的标准化治疗参数、药物输注方案、分层补钙策略及血气和APTT监测流程，可为考虑采用该策略的中心提供初步操作参考，尚待进一步验证。