循环炎症生物标志物作为卒中后认知障碍的校正预后预测因子：前瞻性队列中细胞因子与淋巴细胞基比值指数的比较荟萃分析

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Circulating inflammatory biomarkers as adjusted prognostic predictors of post-stroke cognitive impairment: a comparative meta-analysis of cytokines and lymphocyte-based ratio indices in prospective cohorts

　　

引言：系统性炎症与卒中后认知障碍（PSCI）相关。两类血液标志物已被作为预测因子研究：细胞因子（白细胞介素-6[IL-6]、C反应蛋白[CRP]）以及来自全血细胞计数的淋巴细胞基比值指数，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、全身免疫炎症指数（SII）和球蛋白与淋巴细胞比值（GLR）。现有合成分析在单一标志物家族内合并未校正的标志物差异，因此其与PSCI的相对校正关联仍不清楚。方法：研究人员系统回顾了严格前瞻性队列，这些队列报告循环炎症标志物与PSCI之间的协变量校正关联。估计值被统一为每增加1个标准差（SD）的比值比（OR），必要时由中位数和四分位间距推导SD，并按分类间距因子重新标化分类对比。通过调节因素检验比较预先定义的家族，采用随机效应模型和Hartung-Knapp推断。报告遵循PRISMA 2020；采用QUIPS评估偏倚风险。结果：16项研究符合条件；10个独立队列提供了可统一为每SD的估计值。每增加1个SD与PSCI的较高几率相关（OR 1.60，95% CI 1.25~2.05；I²=77%；预测区间0.79~3.23，包含无效值）。两个家族无差异：比值指数（包括HALP[血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞、血小板]评分）为1.61（95% CI 1.15~2.26），细胞因子为1.57（95% CI 0.70~3.53）；比值比的比值（ratio of odds ratios）为0.97（95% CI 0.54~1.77），p=0.92。SII和GLR的点估计高于其他标志物，但各仅基于1或2个队列，且基于两项研究的SII预测区间较宽。合并估计在留一法及其他敏感性分析中稳定，包括替代转换路径和排除在卒中后2周内评估认知的两个队列（1.61，95% CI 1.19~2.18）。结论：一些前瞻性队列提示，较高的卒中后炎症相关血液生物标志物与随后较高的认知障碍几率相关，但临床和统计学异质性较大。基于该证据（10个队列，几乎均来自东亚单中心），不能证明任一标志物家族与PSCI的关联更强，无法优先选择单一标志物，临床效用未得到证实。

1 引言
卒中后认知障碍（PSCI）指明确诊断卒中后出现的任何程度认知缺陷，包括轻度单域损害至痴呆，影响功能恢复、死亡率和卒中复发；卒中发病至PSCI确立间存在干预窗口，因此需要简便廉价工具早期识别高危患者。系统性炎症可能连接脑缺血与后续认知下降，涉及损伤相关分子模式、小胶质细胞、中性粒细胞基质金属蛋白酶-9、血脑屏障破坏及淋巴细胞组织修复。循环标志物分两类：细胞因子和急性期蛋白（IL-6、CRP、肿瘤坏死因子-α[TNF-α]）及全血细胞计数衍生指数（NLR、血小板与淋巴细胞比值[PLR]、SII、GLR、HALP[血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞、血小板]评分）。现有证据多报告未校正水平差异、将PSCI与标志物同时评估、且未直接比较两家族；卒中后IL-6/CRP研究多聚焦血管复发和主要不良心血管事件而非认知。本研究开展比较性系统回顾和荟萃分析，仅纳入报告协变量校正关联的前瞻性队列，统一为每增加1个标准差（SD）的比值比（OR），并比较两家族。

2 材料与方法
2.1 方案：数据提取前制定先验方案（纳入标准、两标志物家族、严格前瞻性限制、分析计划）；未公共注册。
2.2 纳入标准：采用PICOTS框架；成人急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）；家族A为IL-6、CRP、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、TNF-α，家族B为NLR、PLR、SII、GLR、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、全身炎症反应指数（SIRI）及HALP（按风险方向转换）；结局为蒙特利尔认知评估（MoCA）、简易精神状态检查（MMSE）或神经心理测验定义的PSCI，标志物须先于结局；仅严格前瞻性队列，须报告校正OR、风险比（HR）或回归系数及95% CI。
2.3 检索策略：检索PubMed、Embase、Web of Science、Scopus、Cochrane Library至2026年6月，未检索中文数据库，并追溯纳入研究和既往综述参考文献。
2.4 研究选择：去重后按题目摘要和全文筛选，三位作者共同核实并达成一致。
2.5 数据提取：按CHARMS预试表格提取设计、样本、标志物、测量时机、随访、认知工具、校正变量和效应估计等。
2.6 效应量统一：统一为每增加1个SD的OR；对数OR及标准误（SE）由CI计算；每单位OR乘以SD转换；必要时由中位数和四分位间距推导SD；类别对比按Chêne-Thompson间距因子转换；每研究每标志物仅取一个估计。
2.7 偏倚风险：采用QUIPS六域评估，三位作者共识。
2.8 统计合成：使用R/metafor；至少两个估计时用限制最大似然随机效应模型及Hartung-Knapp推断；主要模型以家族和标志物为调节因素；异质性用τ²、I²、Cochran Q；计算95%预测区间；敏感性分析包括留一法、排除类别转换、排除偏斜标志物及两研究合并；按随访窗和认知工具亚组分析；采用GRADE评估确定性。
2.9 诊断准确性：数据足够时用双变量随机效应模型和分层汇总受试者工作特征曲线（HSROC），否则叙述性总结曲线下面积（AUC）。

3 结果
3.1 研究选择：检索得241条、引文检索45条；去重后141条筛题，74篇全文，58篇排除（病例对照16、回顾/双向12、横断面12、无校正估计10、中文8）；16项纳入（家族A 8、B 8），10个独立队列进入主要每SD合成。
3.2 研究特征：样本146~1466，随访第1周至数年，多为东亚单中心；MoCA最常用且阈值22~26不等；细胞因子以IL-6为主，比值指数以SII、NLR、GLR为主；校正变量常含年龄、教育、卒中严重度和血管危险因素。
3.3 偏倚风险：常见问题为单中心参与和预后因素测量（偏态、单次基线样本）；校正集对卒中严重度和小血管病负担纳入程度不同。
3.4 主要合成：每SD合并OR 1.60（95% CI 1.25~2.05），异质性高（τ²=0.081；I²=77%），预测区间0.79~3.23含无效值。比值指数1.61（95% CI 1.15~2.26；I²=81%），细胞因子1.57（95% CI 0.70~3.53）。SII两项估计2.34和2.92，合并2.68（95% CI 0.68~10.62）但区间极宽；NLR合并1.22（95% CI 0.30~4.99）；HALP合并1.26（95% CI 0.58~2.72）；IL-6两项异质（1.30与2.96），合并不稳定；GLR和CRP各仅一研究未合并。
3.5 家族比较：比值指数与细胞因子OR比值0.97（95% CI 0.54~1.77；p=0.92），无显著差异但不确定性大。
3.6 最高与最低类别合成：SII（三分位）OR 10.37、GLR（三分位）6.20、NLR（五分位）3.26、IL-6（四分位）1.95；因标志物不同未合并。
3.7 连续认知与亚组：连续认知研究中炎症与认知表现呈反向关系但不能合并；欧洲队列IL-6较高与较低MoCA及电话认知评分相关，一项每IL-6翻倍OR 8.16；hs-CRP关联仅见于高同型半胱氨酸亚组（OR 1.42）；一长期队列IL-6无独立关联但IL-8/IL-12下降相关。
3.8 敏感性分析：留一法OR 1.44~1.68；排除类别转换1.67（95% CI 1.16~2.40）；排除CRP 1.62（95% CI 1.23~2.14）；SII/GLR三队列合并2.55（95% CI 1.43~4.56；I²=0%）；替代类别路径总体1.67（95% CI 1.33~2.08），家族比较仍无差异（p=0.85）；排除2周内评估认知队列后1.61（95% CI 1.19~2.18）；3个月1.77、≥6个月1.39；MoCA组1.80 vs 其他1.31（p=0.23）；亚组内异质性仍高。

4 讨论
总体提示卒中后较高循环炎症标志物与PSCI校正几率增加相关（每SD OR 1.60），但异质且预测区间含无效值，故仅为提示性；两家族比较无显著差异，宽CI不能证明等效。SII和GLR点估计较高但各仅1~2队列，不能排序；NLR和HALP较低估计解释家族内异质性。不同标志物代表炎症不同方面，但当前证据不足排序；细胞因子文献表面成熟，认知特异校正证据弱且多变。本研究较既往未校正水平差异合成更保守，因校正年龄、教育、卒中严重度等混杂。优势包括严格前瞻性、仅校正估计、预先指定跨家族比较及敏感性分析；总体估计稳定。局限为每标志物研究少、两研究合并CI不可靠、每SD转换受报告形式和非线性影响、多数东亚单中心、认知工具和随访异质、未检索中文数据库、未注册及未行小研究效应检验。临床未证明任何标志物可用于PSCI风险分层；未来需多中心、标准化、多标志物前瞻性队列及个体参与者数据合成。

5 结论
若干前瞻性队列提示卒中后炎症相关标志物较高与后续认知障碍几率增加相关，但异质性大：每SD合并OR 1.60（95% CI 1.25~2.05），I²=77%，预测区间含无效值，队列多来自东亚单中心。三点结论：未发现淋巴细胞基比值指数与细胞因子校正关联有显著差异（OR比值0.97，95% CI 0.54~1.77），但CI宽不能确立等效；SII、GLR等个体标志物仅基于1~2队列，不能可靠排序；未证明循环炎症标志物对PSCI风险分层的临床效用，需标准化多中心前瞻性研究评估预测性能和附加价值。