《Frontiers in Pharmacology》：Glucocorticoid-centered drug spectrum of non-jaw osteonecrosis, a FAERS pharmacovigilance study with independent validation in Canada Vigilance and JADER
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目的： 区分颌骨错误分类与诉讼相关报告对非颌骨骨坏死信号的影响，并界定其可重复的药物谱系。
方法： 研究人员分析了20,690,895份去重后的美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）报告（2004年第1季度至2026年第2季度），采用报告级裁定和
目的： 区分颌骨错误分类与诉讼相关报告对非颌骨骨坏死信号的影响，并界定其可重复的药物谱系。
方法： 研究人员分析了20,690,895份去重后的美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）报告（2004年第1季度至2026年第2季度），采用报告级裁定和四项不成比例标准。描述性颌骨倾向指数（JPI）用于衡量每种药物的骨坏死报告中编码为“颌骨”的比例。报告者限制以及与加拿大警戒数据库（Canada Vigilance）和日本不良药物事件报告数据库（JADER）的比较用于检验报告偏倚。这些外部数据库记录的主动征集报告较少。额外分析包括糖皮质激素分层、经验性零校准与去掩蔽、对每个存活的非糖皮质激素药物进行适应症限制、发病时间建模以及机器学习。估计值均报告95%置信区间。
结果： 在47个信号中，27个通过了颌骨排除（JPI < 0.50）和报告者限制；最终核心在0.30–0.70阈值范围内保持不变。替诺福韦酯的报告比值比（ROR）在卫生专业人员中从157.9（153.4–162.6）降至6.33（5.38–7.45）；84.5%的病例来源于律师。加拿大警戒数据库（6.24，2.00–19.4）和JADER（10.5，6.60–16.8）的结果与诉讼夸大的FAERS估计值一致。糖皮质激素在两个数据库中均得到重复验证（类别ROR分别为10.3、54.4）。药物JPI排序具有一致性（r = 0.985，0.960）。所有34个阴性对照的ROR均小于1（中位数0.16）；去掩蔽使其他估计值重新缩放约2.35倍。适应症内分析未检测到霉酚酸酯（0.89）或沃塞洛托（0.97）的残余过度风险。门冬酰胺酶结合了白血病内残余信号（7.14，5.10–10.0）、机制学证据以及JADER重复验证（75.7）。
结论： 可重复的药物谱系以糖皮质激素为中心，门冬酰胺酶类为证据最充分的残余信号，另有三种药物尚未明确。颌骨错误分类、报告背景和适应症可解释表观谱系中的大部分内容。自发报告不能确立因果关系；这些裁定需要队列研究加以证实。JPI和跨辖区比较可能为其他易错分类终点的分析提供参考。
一、研究背景与问题
非颌骨骨坏死（non-jaw osteonecrosis），包括股骨头坏死（ONFH）及其他骨外部位坏死，是糖皮质激素治疗、酗酒、创伤、凝血功能障碍、镰状细胞病及戈谢病等所致的致残性并发症。传统上，其药物谱系被报道为糖皮质激素、双膦酸盐和抗逆转录病毒药物三类，但这一列表混淆了三种药理学和时相上截然不同的现象：糖皮质激素相关骨坏死是亚急性、剂量相关的数周至数月暴露并发症；双膦酸盐相关骨坏死几乎均为颌骨骨坏死（ONJ），属于延迟性累积毒性；而抗逆转录病毒药物在FAERS中呈现ROR超过100的异常高值，符合大规模侵权诉讼征集而非药理学特征。
自发报告数据的两大结构性特征阻碍了清晰解答。其一，MedDRA词汇表中没有“缺血性坏死”（AVASCULAR NECROSIS）首选术语，骨外骨坏死被归入部位未指明的“骨坏死”（OSTEONECROSIS）术语下，而该术语在数量上被颌骨ONJ及其致病药物主导，因此术语级分析无法区分二者。其二，诉讼会征集报告，律师提交及诉讼相关报告已知会扭曲不成比例度量。骨坏死曾是双膦酸盐产品责任诉讼的对象，近期又涉及替诺福韦酯的骨与肾损伤大规模侵权诉讼。因此，本研究旨在构建一个报告级、全药物谱扫描，同时校正这两种偏倚，并进行外部验证。
二、主要技术方法
研究人员分析了FAERS 2004年第1季度至2026年第2季度共90个季度发布的数据，经三级级联去重后获得20,690,895份唯一报告。采用报告级裁定定义病例，构建了保守方案（A）、宽松方案（B）和裁定方案（C，主要方案），后者从方案B中减去满足任一颌骨怀疑规则（R1：共同报告口腔/牙科/颌骨首选术语；R2：适应症为头颈或口腔恶性肿瘤或牙科操作；R3：可疑药物为抗骨吸收药且共同报告口腔事件）的报告，并排除原发病偏倚。药物通过RxNav API映射至RxNorm成分。不成比例分析采用四项标准同时满足：报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）及χ2、多项伽马-泊松收缩估计量（MGPS，EBGM05）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN，IC025）。颌骨倾向指数（JPI）定义为药物骨坏死家族报告中携带明确颌骨术语的比例，以0.50为预设多数规则阈值。糖皮质激素共暴露分层计算分层ROR、加性交互（RERI）、Ω收缩测量及Firth惩罚逻辑回归。错误分类界定采用对抗性翻转比例。经验性零校准使用34个阴性对照拟合系统性误差模型。发病时间采用两参数Weibull分布拟合。报告偏倚敏感性通过四种预设报告者限制评估，以卫生专业人员限制为主要诉讼筛查。外部验证在加拿大警戒数据库（2024年11月30日发布，1,154,017份报告）和JADER（2026年6月发布，1,037,161例）中重新分析。此外还进行了XGBoost机器学习佐证和适应症限制分析。
三、研究结果
3.1 描述性分析与病例定义有效性： 裁定方案（方案C）产生24,087例非颌骨骨坏死病例。裁定病例呈现真实非颌骨骨坏死的流行病学特征：较年轻（中位年龄53岁对70岁）、男性比例更高（47.7%对10.2%）、糖皮质激素富集度更高（19.5%对13.7%），与骨质疏松对照相反，确证了内部有效性。
3.2 全谱扫描与颌骨倾向指数： 扫描在裁定方案中返回47个四项标准信号。JPI清晰分离了信号：地舒单抗（0.94）、利塞膦酸（0.78）、唑来膦酸（0.71）、伊班膦酸（0.65）、帕米膦酸（0.55）和阿仑膦酸（0.502）聚集在颌骨污染端，而替诺福韦酯（0.001）、糖皮质激素（0.00–0.28）和移植/戈谢药物（< 0.12）很少携带颌骨术语。0.50阈值将所有六个颌骨中心参考药物与六个全身糖皮质激素分类一致（Youden J = 1.0）。阈值扫描显示，最终核心中的八个药物（六个糖皮质激素及门冬酰胺酶和培门冬酶）在任何0.30–0.70阈值下均不变。经颌骨排除（41/47）和报告者限制（33/47）后，27个信号通过双重过滤。胆钙化醇（维生素D3）被识别为抗骨吸收药共处方标志物。
3.3 报告偏倚与抗病毒头条： 替诺福韦酯在所有报告中ROR为157.9，但在仅卫生专业人员中降至6.33（比值0.040），7,027例中仅148例由专业人员报告，5,937例（84.5%）以律师代码提交。恩曲他滨和依法韦仑表现相同。律师来源报告占所有裁定病例的25.8%，而仅占去重语料库的2.6%，富集十倍。排除律师代码报告后46/47信号仍为四项标准，而限制为卫生专业人员仅剩35个。报告者过滤还移除了谷氨酰胺（所有病例均为消费者报告）。
3.4 加拿大警戒与JADER外部验证： 加拿大警戒中替诺福韦酯ROR为6.24（仅3例），JADER为10.5（18例），均远低于FAERS全报告者估计值，与卫生专业人员估计值方向一致。在JADER中应用适应症限制后，HIV适应症内替诺福韦酯ROR为2.75。中间集27个药物中，5个在加拿大可测试，其中3个（泼尼松、地塞米松、氢化可的松）在四项标准下重复；JADER扩展至13个药物，其中9个重复（甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松、拉米夫定、曲安奈德、氢化可的松、阿巴卡韦、门冬酰胺酶、达芦那韦）。门冬酰胺酶在JADER中ROR为75.7（103例）。JPI跨数据库复现，Pearson r = 0.985（加拿大）和0.960（JADER）。
3.5 适应症限制分析： 除慢性病毒性肝炎外，每个适应症本身均与骨坏死相关，HIV感染ROR 68.5、戈谢病19.8、性腺功能减退8.37等。适应症内，霉酚酸酯降至0.89，沃塞洛托降至0.97，均为适应症信号。门冬酰胺酶在白血病适应症内仍显著升高（7.14），培门冬酶为2.00。替诺福韦酯在HIV层内仍为27.5，因诉讼征集报告位于该层内。八个抗逆转录病毒药物均降至或低于HIV基线，判定为适应症信号。睾酮（4.60）、三氧化二砷（2.72）和伊米苷酶（1.72）在适应症内仍升高，为残余适应症内信号。20个非糖皮质激素药物中，14个为适应症信号，5个为残余适应症内信号，1个不可评估。
3.6 经验性零校准： 所有34个阴性对照ROR均小于1（中位数0.16），确证严重竞争性掩蔽。拟合的系统性误差零模型（μ = ?1.58，σ = 0.42）用于重新校准所有信号的p值和95%置信区间，使信号ROR重新缩放约2.35倍。
3.7 去掩蔽分析： 分两阶段去除掩蔽簇药物后，负对照分布、每个主要信号的ROR和四项标准状态以及任何新满足四项标准的药物均被记录。
3.8 发病时间建模： 对至少五个可归因发病记录的药物拟合两参数Weibull分布。糖皮质激素的α值介于0.44–0.83之间，呈递减风险函数，符合亚急性机制；抗骨吸收药的发病特征为延迟性。
3.9 机器学习佐证： XGBoost分类器在年分层病例对照设计中预测非颌骨骨坏死状态，糖皮质激素共暴露和报告者职业为重要特征，与主要分析一致。
四、讨论与结论
讨论部分指出，可重复的药物谱系以糖皮质激素为中心，门冬酰胺酶类为证据最充分的残余信号，睾酮、三氧化二砷和伊米苷酶为中等强度的残余信号，但其更经济的解释可能是更严重患者的通道偏倚或糖皮质激素联合治疗。颌骨错误分类、报告背景和适应症可解释表观谱系中的大部分内容。自发报告不能确立因果关系，这些裁定需要队列研究加以证实。JPI和跨辖区比较可能为其他易错分类终点的分析提供参考。最终结论为：可重复谱系以糖皮质激素为中心，门冬酰胺酶类为最佳支持的残余信号，三种药物尚未明确；颌骨错误分类、报告背景和适应症解释了表观谱系的大部分；自发报告不能确立因果关系，这些裁定需要队列确认。
