《Frontiers in Neurology》：Clinical characteristics, disability outcomes, and disease-modifying therapy patterns in late-onset multiple sclerosis: a single-center retrospective cohort study
编辑推荐：
摘要专业翻译
背景： 晚发型多发性硬化症（LOMS），本文定义为症状首发年龄≥50岁，与诊断复杂性、进行性表型患病率更高、残疾程度更重以及疾病修正治疗（DMT）决策更具挑战性相关。研究人员在一项拉脱维亚三级医疗中心队列中描述了其临床表现、磁共振成像（MRI）病
摘要专业翻译
背景： 晚发型多发性硬化症（LOMS），本文定义为症状首发年龄≥50岁，与诊断复杂性、进行性表型患病率更高、残疾程度更重以及疾病修正治疗（DMT）决策更具挑战性相关。研究人员在一项拉脱维亚三级医疗中心队列中描述了其临床表现、磁共振成像（MRI）病灶分布、残疾结局及DMT模式。
方法： 研究人员回顾性审查了里加东大学医院的病历记录。在来源多发性硬化症数据集的518例患者中，59例符合LOMS定义；排除2例临床孤立综合征（CIS）患者和1例表型不明确患者后，对56例复发缓解型、原发进行型或继发进行型多发性硬化症患者进行了分析。采用非参数检验和精确检验评估临床症候、MRI病灶定位、基线和五年扩展残疾状态量表（EDSS）评分、EDSS变化以及初始和当前DMT模式。
结果： 队列包括38例女性和18例男性；38例为复发缓解型多发性硬化症（RRMS），18例为进行型多发性硬化症。进行型表型与更频繁的锥体束/运动症状（100.0% vs. 76.3%；p = 0.045）和肠道/膀胱功能障碍（72.2% vs. 42.1%；p = 0.035）相关。进行性疾病患者基线EDSS更高（中位数3.75 vs. 2.00；p < 0.001），39例有随访数据的患者五年EDSS也更高（中位数6.00 vs. 3.00；p < 0.001），而EDSS变化无显著差异（p = 0.377）。抗CD20及其他高效DMT在进行性表型和残疾程度更重的患者中使用更频繁。
结论： 进行性LOMS表型与更重的运动和括约肌症状负担及更高残疾相关，但未校正EDSS变化缺乏差异不应被解释为残疾进展相当。治疗关联主要描述真实世界中的治疗选择，并受适应证混杂影响。
论文解读
一、研究背景与目的
多发性硬化症（MS）是一种以中枢神经系统炎症、脱髓鞘和神经退行性变为特征的慢性免疫介导疾病。虽然MS多在青壮年发病，但部分患者临床起病于50岁之后，这一亚群被定义为晚发型多发性硬化症（LOMS），当代研究多以症状首发年龄≥50岁为界定阈值。LOMS约占全部MS病例的5%，但不同研究报道的比例因人群、诊断标准和数据来源而异；瑞典全国性研究显示LOMS占11.8%，且与原发进行型MS比例更高及达到残疾里程碑风险更大相关。
LOMS的临床重要性在于其具有独特的临床特征和更为复杂的诊断与治疗背景。在诊断方面，老年患者中与年龄相关的血管性白质病变、退行性脊髓疾病、维生素B12缺乏、血管病变、感染、肿瘤、视神经脊髓炎谱系疾病及MOG抗体相关疾病等MS模拟疾病更为常见，增加了诊断难度。在治疗方面，老年MS患者在关键DMT临床试验中历来代表性不足，免疫衰老、合并症、多重用药、感染风险及炎症活动降低等因素可能改变DMT的获益-风险比。然而，近期真实世界证据提示，存在炎症活动时，不应仅凭实际年龄将部分老年患者排除在DMT考虑之外。
尽管历史上已有研究描述了晚发型MS的运动表现为主、进行性病程和更大残疾的特征，但在当代以MRI诊断标准和高效DMT为特征的医疗环境下，这些历史观察是否持续成立以及LOMS当前的诊疗模式如何，仍存在重要问题。拉脱维亚关于LOMS的全文证据极为有限，而国别特定的真实世界数据可检验既有观察的外部有效性，并记录当代诊断和治疗策略在不同临床环境中的应用。因此，本研究旨在对拉脱维亚三级医疗中心队列中LOMS的临床特征、MRI病灶分布、基线和五年残疾结局以及初始至当前的DMT模式进行整合评估。主要目标是比较RRMS与进行性MS表型之间的基线和五年EDSS结局；次要探索目标为描述症候谱、MRI病灶定位及初始和当前DMT模式。
二、研究设计与关键方法
本研究为单中心回顾性队列研究，基于拉脱维亚里加东大学医院2014至2024年间收集的临床数据，遵循STROBE声明及RECORD扩展规范报告。研究人员从518例来源MS数据集中识别出59例符合LOMS定义的患者，排除2例CIS和1例表型不明确者后，最终分析队列纳入56例RRMS、PPMS或SPMS患者。数据提取包括患者标识、性别、当前年龄、MS发病年龄、MS表型、临床症候、MRI病灶定位、合并症、当前及初始DMT、基线EDSS、五年EDSS及EDSS差值。临床症候编码为二分类变量，涵盖感觉、视觉、锥体束/运动、肠道/膀胱、小脑/平衡、认知、头痛、大脑、疼痛和脑干症状。MRI病灶分布按脑室周围、幕下、皮质旁、视神经和脊髓分类。治疗分类采用三种方式：个体疗法描述性汇总；活动性DMT使用者分为抗CD20治疗（奥法妥木单抗或奥瑞珠单抗）与其他活动性DMT；治疗强度分为无DMT/仅类固醇、平台/中度DMT或高效DMT。统计方法采用Mann–Whitney U检验进行两组比较、Kruskal–Wallis检验进行三组比较，分类变量采用Pearson卡方检验、Fisher精确检验或Fisher–Freeman–Halton精确检验，两两比较采用Bonferroni校正，p < 0.05为统计学显著。研究经里加斯特拉金什大学研究伦理委员会批准，因回顾性设计及匿名数据使用，书面知情同意被豁免。
三、研究结果
3.1 研究队列
最终分析队列包括38例女性（67.9%）和18例男性（32.1%），当前年龄中位数62.0岁（IQR 58.8–66.2），症状发病年龄中位数56.0岁（IQR 52.8–59.0）。RRMS 38例（67.9%），PPMS 9例（16.1%），SPMS 9例（16.1%）；进行性MS组共18例（32.1%）。疾病病程中位数6.0年（IQR 3.0–9.0），进行性MS组病程更长（中位数8.5年 vs. 5.5年）。
3.2 临床症候与MRI病灶定位
最常见的临床症候为锥体束/运动症状（83.9%）、感觉症状（71.4%）、小脑/平衡症状（71.4%）和脑干症状（62.5%）。进行性MS组锥体束/运动症状频率显著高于RRMS组（100.0% vs. 76.3%；Fisher精确检验p = 0.045），肠道/膀胱功能障碍也更常见（72.2% vs. 42.1%；Pearson卡方p = 0.035；Fisher精确p = 0.047）。大脑症状仅见于RRMS组（21.1% vs. 0.0%；Fisher精确p = 0.044），但仅基于8例患者，应谨慎解读。MRI方面，脑室周围病灶最常见（94.6%），其次为皮质旁（87.5%）、脊髓（82.1%）、幕下（75.0%）和视神经（50.0%）。
3.3 EDSS结局与五年随访
进行性MS组基线EDSS显著高于RRMS组（中位数3.75 vs. 2.00；Mann–Whitney U = 133.5；p < 0.001）。在39例有五年随访数据的患者中，进行性MS组五年EDSS也显著更高（中位数6.00 vs. 3.00；U = 62.0；精确p < 0.001）。然而，EDSS差值在两组间无显著差异（中位数1.00 vs. 0.50；U = 144.0；精确p = 0.377）。敏感性分析排除病程不足五年的患者后，基线EDSS和五年EDSS的差异仍显著，EDSS变化仍无显著差异。五年EDSS数据缺失与病程不足五年显著相关（Fisher精确p < 0.001）。
3.4 初始与当前治疗模式
初始治疗中，抗CD20在RRMS中占19.4%、PPMS中占88.9%、SPMS中占42.9%（Fisher–Freeman–Halton精确p < 0.001；Cramer's V = 0.547）。初始治疗强度方面，RRMS以平台/中度DMT为主（73.7%），PPMS以高效DMT为主（88.9%）。当前治疗中，抗CD20在活动性DMT治疗的RRMS中占38.9%、PPMS中占100.0%、SPMS中占83.3%（精确p < 0.001；Cramer's V = 0.506）。当前治疗强度方面，所有PPMS患者均接受高效DMT，RRMS仍以平台/中度DMT为主（52.6%）。33例初始为平台/中度DMT的患者中，21例（63.6%）维持原类别，11例（33.3%）升级为高效DMT；19例初始即接受高效DMT的患者全部维持高效类别。
3.5 治疗组与残疾指标
初始接受抗CD20治疗的患者基线EDSS高于接受其他活动性DMT者（中位数3.5 vs. 2.0；U = 185.0；p = 0.019）。当前接受抗CD20治疗的患者基线EDSS（中位数3.5 vs. 2.0；U = 179.0；p = 0.006）和五年EDSS（中位数5.0 vs. 2.5；U = 60.0；精确p = 0.002）均显著更高。五年EDSS在不同当前DMT强度组间存在差异，平台/中度DMT组最低（中位数2.5），高效DMT组（中位数4.5）与无DMT/仅类固醇组（中位数6.0）更高（Kruskal–Wallis H(2) = 8.908；p = 0.012）；Bonferroni校正后高效DMT组显著高于平台/中度DMT组（校正p = 0.027）。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究的主要贡献并非识别此前未知的LOMS表型，而是在拉脱维亚临床环境中对既有观察的当代复制与扩展。研究发现与Cazzullo等人近五十年前的描述基本一致：进行性表型与更重的锥体束和肠道/膀胱症状负担及更高的基线和五年EDSS相关。然而，EDSS变化缺乏显著差异应结合基线残疾差异和五年随访数据不完整来解读，提示进行性MS组五年后更高的残疾主要源于观察起始时已存在的残疾，而非随访期间更快的残疾累积速度。这些发现与意大利MS登记处研究（LOMS与更严重残疾轨迹相关）、瑞典全国性研究（LOMS达到EDSS 4和6的风险更高）及Big Multiple Sclerosis Data Network分析（进行性MS长期残疾轨迹存在显著异质性）相兼容。MRI方面，脊髓受累在LOMS中尤为重要，可能贡献于锥体束症状、步态障碍和肠道/膀胱功能障碍；但老年患者MRI解读需谨慎，典型病灶定位不应孤立解读，而应与临床表现、脊髓影像、脑脊液寡克隆带及中央静脉征等特异性MRI标志物整合。治疗分析显示抗CD20和高效DMT在进行性表型和基线EDSS更高的患者中使用更频繁，这不应被解读为这些治疗与更差结局相关，而更可能反映适应证混杂——临床医生倾向于为病情更重、残疾更高或进行性表型的患者选择高效治疗。初始和当前治疗数据的联合分析支持这一解释，因为接受初始抗CD20治疗的患者在治疗分类前已具有更高基线EDSS。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量有限、缺乏成人起病MS对照组、MRI数据来自常规神经放射报告而非集中影像复核、治疗暴露未与残疾评估完全时间对齐，以及多重探索性比较可能产生边界性关联。
结论部分指出，这项单中心回顾性研究提供了拉脱维亚三级医疗队列中LOMS的当代特征描述。结果证实，历史上已认识的运动、括约肌和残疾负担在进行性LOMS表型患者中仍然明显，同时通过整合MRI病灶定位、五年EDSS结局和现代DMT模式扩展了既有证据。本研究并未确立新的LOMS表型或比较性治疗有效性，其贡献在于提供了来自LOMS全文数据发表有限的地区的详细真实世界证据，并证明了既有临床观察在当代诊断和治疗条件下的相关性。这些发现支持在未来的多中心和汇总研究中纳入地理多样化的队列。
