钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对心力衰竭合并功能性二尖瓣反流（FMR）疗效的系统评价与Meta分析：基于随机对照试验的证据综合

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Efficacy of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on functional mitral regurgitation associated with heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

　　

摘要专业翻译 背景： 功能性二尖瓣反流（FMR）常并发于心力衰竭（HF）并预示不良预后。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可改善HF患者的临床结局并诱导心脏反向重构，但其对与HF严重程度相关的FMR的具体影响仍不明确。 方法： 研究人员系统检索了五个数据库，时间范围自建库至2026年7月21日，纳入评估SGLT2i用于接受指南指导的药物治疗（GDMT）背景下的成人HF合并慢性FMR患者的随机对照试验（RCTs）。主要结局为有效反流口面积（EROA）和反流量（RV）自基线的变化。次要临床结局包括HF住院和心血管（CVS）死亡。采用随机效应模型。使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险，并使用GRADE系统评估证据确定性。 结果： 共纳入3项RCTs，涉及455例患者。SGLT2i治疗与EROA（均数差[MD] ?0.086 cm2，95%置信区间[CI] ?0.150至?0.022）和RV（MD ?10.87 mL，95% CI ?17.32至?4.43）的统计学显著降低相关，但观察到显著异质性（I2分别为72.5%和63.5%）。在逐一剔除（leave-one-out）敏感性分析中，剔除EFFORT试验后，两个主要瓣膜结局的统计学显著性均消失。证据确定性被评为低。 结论： 在汇总分析中，于GDMT基础上加用SGLT2i与FMR严重程度降低相关；然而，这些发现在敏感性分析中不稳健，且受低证据确定性限制。临床事件的表观减少因事件稀疏需谨慎解读。这些结果应被视为产生假说而非确证性结论，有待大规模前瞻性试验进一步验证。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261462002，PROSPERO CRD420261385207

论文主体内容学术总结

1 引言

功能性二尖瓣反流（FMR），亦称继发性二尖瓣反流，见于约三分之一的心力衰竭（HF）患者，并促进疾病进展及不良临床结局。FMR源于左心室（LV）重构，导致瓣叶牵拉与LV闭合力之间失衡，从而削弱二尖瓣瓣叶对合。进行性LV重构引发乳头肌移位，促进瓣叶牵拉、二尖瓣环扩张及变平，同时降低瓣膜闭合力，最终导致瓣叶对合失败和FMR发生。FMR严重程度增加与HF患者预后不良相关。目前FMR的标准治疗为指南指导的药物治疗（GDMT），包括β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2i），以及适当时的心脏再同步化治疗。尽管在Spinka等的研究中，GDMT使39.3%的患者实现至少一个等级的严重程度降低，但部分患者在接受GDMT后仍存在症状性FMR，凸显额外治疗策略的必要性。SGLT2i最初用于治疗2型糖尿病（T2DM），但已显示可减少HF住院和心血管死亡率。此外，随机对照试验（RCTs）的Meta分析证据提示SGLT2i与HF患者心脏反向重构相关。SGLT2i的心脏保护作用与改善心肌细胞代谢、减少心肌纤维化和心肌细胞坏死有关。既往RCTs（包括DEFORM和EFFORT试验）提示SGLT2i治疗后FMR改善，但证据仍受限于样本量小、随访时长不一及临床结局评估有限，因为这些试验设计为机制性而非结局性试验。因此，SGLT2i用于管理FMR的总体疗效和安全性仍不确定，研究人员据此开展系统评价与Meta分析。

2 方法

2.1 研究注册：本系统评价与Meta分析方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261385207），并遵循PRISMA 2020声明及Cochrane干预措施系统评价手册的建议实施。

2.2 文献检索与研究选择：由CKA在五个电子数据库（PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane Central Register of Controlled Trials）中进行全面文献检索，时间自建库至2026年7月21日。检索策略结合了受控词汇（包括医学主题词[MeSH]）及与心力衰竭、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂、功能性或继发性二尖瓣反流相关的自由文本关键词。亦纳入具体药物术语，包括达格列净、恩格列净、艾托格列净、卡格列净、格列净及SGLT2抑制剂。未设日期或语言限制。所有识别记录导入Covidence进行去重和筛选。两名评审员独立依据预设资格标准筛选标题和摘要，随后进行独立全文评估。全文阶段排除原因予以记录。筛选过程中的分歧通过咨询资深作者解决。研究选择过程以PRISMA 2020流程图记录。

2.3 资格标准：基于PICO框架，纳入研究需满足：人群（P）为经超声心动图确诊的任何类型HF合并慢性FMR的成年患者，FMR定义为在二尖瓣瓣叶及腱索结构正常的情况下由心室或心房重构引起的反流；干预（I）为任何已批准的经口SGLT2i（包括达格列净、恩格列净、艾托格列净或卡格列净）在背景GDMT基础上给药；对照（C）为匹配安慰剂加GDMT或单独GDMT；主要结局（O）为有效反流口面积（EROA，单位cm²）和二尖瓣反流量（RV，单位mL）自基线的变化，次要临床结局包括HF住院和心血管（CVS）死亡发生率。仅纳入RCTs。排除非随机、观察性、回顾性研究，以及综述、病例报告、无可提取数据的会议摘要、动物研究或体外研究。排除仅纳入儿科参与者的试验。涉及原发性或器质性二尖瓣疾病（包括风湿性瓣膜病、二尖瓣脱垂、严重瓣环钙化或其他结构性瓣叶异常）的试验不符合资格。

2.4 数据提取：四名评审员使用标准化Microsoft Excel表格独立提取数据，分歧通过讨论及重新核查文献解决，必要时提交资深评审员。提取研究特征、患者基线特征及结局数据。对于连续终点，提取自基线变化的均值和标准差（SD）、各组患者数、均数差（如报告）及效应估计的95%置信区间（CI）。标准误通过报告95%CI的代数转换或独立均值间差异方差的标準公式计算。对于二分类终点，提取各臂事件数和患者总数。

2.5 偏倚与确定性评估：两名评审员使用Cochrane偏倚风险2（RoB2）工具独立评估每项纳入RCT的偏倚风险，涵盖五个领域：随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预措施的偏倚、缺失结局数据的偏倚、结局测量中的偏倚及报告结果选择的偏倚。各领域及总体偏倚风险判定为低风险、存在一定问题或高风险。分歧通过咨询第三位资深评审员解决。结果使用RobVis网络工具以交通灯图和加权领域级图表总结。每项汇总结局的证据确定性使用GRADE方法评估。因证据源自RCTs，确定性初始视为高，并在适当时因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性或发表偏倚相关局限而降级。最终证据确定性分为高、中、低或极低。

2.6 数据合成：使用R软件（RStudio版本2025.09.2+418，含meta和metafor包）进行Meta分析。当至少两项临床和方法学可比的研究报告某结局时，进行定量合成。效应估计以95%CI呈现，所有汇总分析均生成森林图。对于以共同单位报告的连续结局（包括EROA和RV变化），汇总处理效应以均数差（MD）及95%CI表示，采用逆方差加权法。对于二分类结局（包括HF住院和CVS死亡），汇总效应以风险比（RR）及95%CI表示，采用Mantel-Haenszel法。所有Meta分析均使用随机效应模型。使用Cochran's Q检验评估统计异质性，并以I²和τ²量化。I²值大于50%视为存在显著研究间异质性。通过逐一剔除（LOO）敏感性分析评估主要终点效应估计的稳健性。因各结局研究数少于10项，未定量评估发表偏倚。

3 结果

3.1 研究选择：数据库检索共识别745条记录，其中Scopus 286条、PubMed 211条、Web of Science 107条、CENTRAL 72条、Embase 69条。通过引文检索或灰色文献来源未识别额外记录。去除148条重复后，597条记录接受标题和摘要筛选，此阶段排除593条。随后4篇报告寻求获取，均成功获得并评估资格。1篇报告因未报告纳入所需结局在全文阶段被排除。最终纳入3项RCTs进行系统评价和定量Meta分析。

3.2 研究特征：纳入研究初始随机化共472名参与者，其中455名完成随访并纳入定量分析。试验在3个不同国家（埃及、韩国和中国）开展，研究时间跨度2024至2025年。纳入RCTs设计各异：一项为多中心、双盲试验（EFFORT试验），两项为设盲结局评估的开放标签试验，分别于两个中心（DEFORM试验）和单中心（Abou Warda等）开展。两项RCTs使用达格列净，一项使用艾托格列净。所有治疗均与GDMT比较，一项研究在对照组亦使用安慰剂（EFFORT试验）。资格标准略有差异，但所有试验均纳入接受稳定GDMT的FMR合并慢性HF患者。EFFORT试验纳入FMR持续>6个月且LV射血分数轻度降低的患者；DEFORM试验设计纳入EROA≥0.20 cm²且LV射血分数<60%的患者；Abou Warda等的研究纳入有症状、射血分数降低或轻度降低且伴右心室功能障碍的HF患者。常见排除标准包括妊娠、严重肾功能损害、近期心血管事件或手术、结构性二尖瓣疾病及对SGLT2i不耐受。

3.3 患者基线特征：干预组与对照组基线人口学特征均衡。合并平均年龄61.5岁，多数为男性（70.3%）。平均体重指数处于超重范围（合并均值25.3 kg/m²）。心血管合并症负担在各研究间相当：合并队列中高血压占41.7%、糖尿病占29.9%、心房颤动占26.3%、冠状动脉疾病占47.4%（如报告）。基线实验室值（平均血红蛋白和HbA1c）在各组间均衡。超声心动图参数确认所有参与者在随机化前存在慢性FMR，但因纳入标准差异，反流严重程度在研究间不同。

3.4 主要结局：三项RCTs纳入EROA变化分析，共455例患者（SGLT2i=269，对照=186）。使用随机效应模型，SGLT2i较对照组显著降低EROA（MD ?0.086 cm²，95% CI ?0.15至?0.022，p=0.0089）。然而，汇总效应估计后观察到显著异质性（I²=72.5%）。LOO分析确认所有迭代中效应方向均有利于SGLT2i（MD=?0.060至?0.118 cm²），并确定Abou Warda等的研究为研究间异质性的主要驱动因素。剔除该试验后，异质性从I²=72.5%显著降至46.9%（τ²=0.0003）。此外，剔除EFFORT试验后统计学显著性丧失（MD ?0.103 cm²，95% CI ?0.236至+0.029，p=0.1251）。三项试验均纳入RV变化分析。SGLT2i亦显著降低RV（MD ?10.87 mL，95% CI ?17.32至?4.43，p=0.0009）。此分析亦观察到中度至显著异质性（I²=63.5%）。在LOO敏感性分析中，效应估计总体方向保持一致，有利于SGLT2i。剔除EFFORT试验后，总体效应估计为MD=?12.03 mL，但统计学显著性丧失（p=0.0801）。

3.5 次要结局：三项RCTs共455例患者纳入两个次要临床结局分析（SGLT2i=269，对照=186）。SGLT2i治疗与HF住院风险较对照组显著降低55%相关（RR 0.45，95% CI 0.28至0.73，p=0.0012），且未观察到研究间异质性（I²=0%）。此外，SGLT2i治疗使CVS死亡风险较对照组显著降低74%（RR 0.26，95% CI 0.12至0.58，p=0.0009），未观察到异质性（I²=0%）。

3.6 质量评估与证据确定性：三项纳入RCT中两项总体偏倚风险为低。Abou Warda等的研究因缺失结局数据和报告结果选择相关问题被判定总体存在一定问题。所有三项试验在随机化过程、偏离预期干预措施及结局测量方面均评估为低偏倚风险。无试验在任何领域或总体上被判定为高偏倚风险。两个主要瓣膜结局的证据确定性均评为低。尽管证据源自RCTs，但因显著研究间异质性（不一致性）及仅三项试验可用且两个汇总估计的统计学显著性对剔除EFFORT试验敏感（不精确性）而降级。

4 讨论

4.1 发现总结：本Meta分析纳入三项随机试验共455名参与者，发现于GDMT基础上加用SGLT2抑制剂可使EROA降低0.086 cm²（95% CI ?0.150至?0.022），RV降低10.87 mL（95% CI ?17.32至?4.43）。两项估计均携带显著异质性且证据确定性低。SGLT2抑制下HF住院和心血管死亡较少发生，但这些分析基于少量事件且由单一试验主导。据研究人员所知，这是首个针对SGLT2抑制剂瓣膜终点的定量合成；既往该类药物Meta分析涉及心室重构、心律失常及临床结局，但未涉及二尖瓣反流。

4.2 发现解读及与现有文献比较：合并降低在绝对数值上适中，但与唯一已确立的药理学基准相比表现良好。在PRIME试验中，沙库巴曲/缬沙坦在12个月内较缬沙坦降低RV 7.3 mL（95% CI ?12.6至?1.9），EROA降低约30%。此处观察到的效应幅度相似或更大，且是在已接受肾素-血管紧张素系统抑制、β受体阻滞和盐皮质激素受体拮抗的队列中获得。其潜在相关性受观察性数据支持：EROA超过0.2 cm²独立预测死亡和HF住院，且继发性二尖瓣反流经治疗改善的患者较无应答者具有更好长期生存。然而，置信上限（?0.022 cm²）对应微小差异，且试验水平估计跨度达四倍。任何机制可能作用于心室而非瓣膜，但试验指向并非最明显解释。因反流源于心室扩张、乳头肌移位和瓣环扩张，LV容积下降将是预期改善途径，且SGLT2抑制剂在专门重构试验中减少LV容积和质量。然而，EFFORT和DEFORM均未发现LV容积的显著组间差异，尽管反流显著减少；仅Abou Warda等的研究在六个月随访中报告了指数化LV质量和容积的同步下降。两项试验均报告瓣叶闭合力和瓣环几何决定因素的改善：EFFORT中为整体纵向应变和左房容积指数，DEFORM中为射血分数、E/e′和左房容积指数。这些发现提示短期反流减少可能与收缩性能、充盈压和心房几何改善更密切相关，而非可测量的心室容积减少。此假说得到近期Meta分析证据支持，该证据显示SGLT2抑制剂显著减弱消融后心房颤动复发并促进HF人群左房反向重构。因合并队列中超过四分之一患者存在心房颤动，左房容积卸载和心肌牵张缓解可能代表关键治疗途径。通过降低心房壁张力和阻止进行性瓣环扩张（这些机制对心律失常抑制和心房功能性二尖瓣反流均至关重要），SGLT2抑制剂可能在可证明的心室容积回归之前发挥早期有益几何效应。然而，无试验设计用于检验中介效应，且这些指标的改善并不能确立其为反流减少的原因。数据有两个特征缓和此解释。首先，前负荷降低可通过负荷依赖性心室几何和跨二尖瓣压差变化降低测量到的反流，而无持久结构改变，且DEFORM三个月随访无法区分血流动力学与重构效应；背景呋塞米在三个月时于达格列净组显著更常减量或停用（P=0.003），因此随访影像时各组容积状态不匹配。其次，观察到的异质性（I² 72.5%和63.5%）在临床上较统计学上更易解释。基线严重程度差异显著：EFFORT中平均EROA为0.20 cm²，该试验排除了计划二尖瓣介入的患者且仅7.8%面积≥0.40 cm²，而Abou Warda等的研究中为0.43至0.45 cm²。EFFORT内报告了一致信号，其中反流严重程度是唯一改变治疗效应的基线特征：基线面积低于0.30 cm²时MD为?0.058 cm²，达到或超过该值时MD为?0.160 cm²（交互作用P=0.026），后者接近Abou Warda等报告的?0.180 cm²。因此，观察到的异质性可能部分反映基线严重程度差异。这仍是假说而非发现：试验水平比较易受生态学偏倚影响，源自小试验的亚组交互作用不稳定，确认需充分把握度的个体参与者分析。估计的脆弱性加剧了此问题。在逐一剔除分析中，移除唯一安慰剂对照试验使两个主要结局均丧失显著性。因此，汇总效应在精度上依赖一项试验，同时其幅度很大程度来自偏倚风险最高的试验：一项开放标签研究，其分配序列由简单随机化产生且未描述隐藏机制，7.1%参与者丢失且各臂不均衡，二尖瓣反流为以LV质量为把握度依据的试验中的次要结局。临床结局需同等谨慎。主要SGLT2抑制剂结局试验的汇总分析（含超过20,000名随机患者）得出首次HF住院风险比约0.72，心血管死亡约0.87。此处报告的风险比0.45和0.26显著更大，尽管两组估计不可直接比较。源自26个事件的心血管死亡率相对降低近四倍，不太可能代表功能性二尖瓣反流中真实获益放大。小研究效应、事件稀疏、未设盲的次要非裁定结局判定以及单一研究在缺失数据和选择性报告方面存在一定问题的主导分析权重，提供了更简约的解释。EFFORT和DEFORM研究者对此明确，将其试验描述为机制性而非结局性研究，并指出事件数不足以评估临床获益。MITRA-FR、COAPT和RESHAPE-HF2的分歧结果强调干预获益对患者选择和药物治疗完整性的敏感性，当代指南要求在考虑经导管缘对缘修复前优化药物和器械治疗。SGLT2抑制现为该优化的一部分。然而，当前证据并未显示其减少最终介入需求，也未显示EROA降低独立于这些药物的心室作用而介导临床获益。

4.3 局限性：这些发现应在若干局限背景下解读。证据基础仅包含三项试验和455名参与者。尽管三项试验中超声心动图测量均对分配设盲，但两项使用无安慰剂对照的开放标签设计，且其中一项背景利尿剂治疗在各臂间分化，因此结局影像时负荷条件不可比。普适性狭窄：试验在韩国、中国和埃及开展，纳入者主要为男性；无一项纳入射血分数保留者，且EFFORT排除射血分数低于35%，因此晚期收缩功能障碍和心房功能性二尖瓣反流均未充分代表。仅评估了达格列净和艾托格列净，无恩格列净数据。依赖研究水平而非个体参与者数据排除了按基线严重程度、射血分数或心房颤动状态进行的亚组分析，意味着上述严重程度依赖性无法直接检验。本研究的另一显著局限是纳入试验间基线FMR严重程度的显著临床异质性，如EFFORT试验平均基线EROA为0.20 cm²，而Abou Warda等试验为0.43 cm²，基线严重程度近两倍差异可能直接导致主要结局分析中观察到的显著统计异质性。因合格试验数量少，此研究间异质性未通过单变量分析定量探索和确认。最后，不良事件报告不一致，无法合成安全性结局。

5 结论

在接受指南指导药物治疗的HF合并慢性功能性二尖瓣反流患者中，加用SGLT2抑制剂与EROA和RV的适度降低相关，同时HF住院和心血管死亡减少。在三项试验中的两项中，这些变化未伴随可测量的LV容积减少。瓣膜结局证据确定性低，心血管死亡率证据确定性极低，结果应视为产生假说而非确证性；其并未确立SGLT2抑制的瓣膜特异性获益。需进行充分把握度、安慰剂对照的随机试验，采用标准化超声心动图负荷条件、裁定临床终点和预设瓣膜结局。