《Frontiers in Medicine》：Relationship between coagulation function indicators and neurological outcome following rt-PA thrombolysis in acute ischaemic stroke
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摘要
目的：评估接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗的急性缺血性卒中（AIS）患者基线凝血参数与90天神经功能状态之间的关系。
方法：研究人员实施了一项回顾性队列研究，纳入2024年1月至2025年12月期间接受静脉rt-PA溶栓治疗的2
摘要
目的：评估接受静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗的急性缺血性卒中（AIS）患者基线凝血参数与90天神经功能状态之间的关系。
方法：研究人员实施了一项回顾性队列研究，纳入2024年1月至2025年12月期间接受静脉rt-PA溶栓治疗的200例AIS患者。基线凝血参数于溶栓前测定。主要结局为90天时不良功能预后，定义为改良Rankin量表（mRS）评分为3–6分。采用多因素logistic回归分析估计基线变量与90天结局之间的校正关联。研究探索了一个四标志物logistic模型，并采用受试者工作特征（ROC）曲线分析描述该模型在研究队列中的表观区分度。
结果：在纳入的200例患者中，68例（34.0%）出现90天不良功能状态。不良预后组的基线D-二聚体（2.18±1.64 vs. 0.87±0.65 mg/L，P<0.001）、纤维蛋白原（3.82±0.91 vs. 3.15±0.76 g/L，P<0.001）、凝血酶原时间（PT）（12.84±1.12 vs. 12.15±0.89 s，P<0.001）和活化部分凝血活酶时间（APTT）（32.56±3.42 vs. 29.87±2.65 s，P<0.001）水平均高于预后良好组。在多因素分析中，在校正模型中包含的测量协变量后，D-二聚体升高（OR=2.143，95% CI=1.452–3.162，P<0.001）、纤维蛋白原升高（OR=1.876，95% CI=1.123–3.134，P=0.016）和APTT延长（OR=1.215，95% CI=1.032–1.431，P=0.019）仍与90天不良功能状态相关。四凝血标志物模型在同一队列中的表观曲线下面积（AUC）为0.812（95% CI=0.735–0.888）。
结论：在接受静脉rt-PA治疗的AIS患者中，基线D-二聚体、纤维蛋白原和APTT与90天神经功能状态相关。这些标志物不应被解释为预后的独立预测因子；其超越既定临床因素的增量预后价值及临床实用性需经前瞻性外部验证。
论文解读
一、研究背景与目的
急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）是一种常见的临床脑血管疾病，其病理特征为局灶性缺血导致的脑组织坏死，具有起病急、并发症多、致残率和病死率高以及预后差等特点。目前，AIS急性期的主要治疗手段是静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）进行溶栓治疗，可获得良好的治疗效果。然而，即使接受及时的溶栓治疗，仍有约三分之一的患者长期功能状态不佳。其潜在机制复杂，涉及血栓负荷、再灌注损伤、凝血-纤溶系统失衡及炎症反应等多方面因素。
凝血-纤溶系统在AIS的病理生理过程和溶栓治疗中具有至关重要的作用。血栓的形成与溶解涉及凝血因子、纤溶蛋白和内皮功能的复杂相互作用。常规凝血参数，如D-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT），已在临床广泛开展并常规检测，分别反映凝血级联反应的不同方面。D-二聚体水平升高提示纤溶活性增强和血栓负荷增加；既往研究表明，入院时及溶栓后D-二聚体升高与接受rt-PA治疗的AIS患者出血转化风险增加及功能预后不良相关。纤维蛋白原是纤维蛋白的前体物质，参与血液黏度、炎症反应和血栓形成，溶栓过程中纤维蛋白原水平的变化与AIS患者的出血并发症和预后相关。PT和APTT分别用于检测凝血的外源性和内源性途径，虽为基本的凝血筛查试验，但其在rt-PA溶栓背景下的预后价值尚未被充分探索。既往研究多聚焦于单一标志物或溶栓后的动态变化，缺乏对治疗前基线常规凝血指标的综合评估。因此，本研究旨在探讨接受静脉rt-PA溶栓治疗的AIS患者中，治疗前可获得的凝血参数是否与90天神经功能状态相关。
二、研究设计与方法
研究人员在一家医院内实施了一项回顾性观察性队列研究。筛选了2024年1月至2025年12月期间连续符合条件并接受静脉rt-PA溶栓治疗的AIS患者，最终纳入200例患者进行分析。溶栓方案为静脉注射rt-PA（德国勃林格殷格翰公司生产，商品名Actilyse，总剂量0.9 mg/Kg，最大剂量90 mg，其中10%在1分钟内静脉推注，剩余90%通过微量泵在1小时内静脉滴注）。溶栓24小时后，若头颅CT检查证实无脑出血，患者每日口服阿司匹林100 mg联合氯吡格雷盐酸盐75 mg，持续21天，同时给予脑保护剂、降脂药物及改善循环药物治疗。研究经医院伦理委员会批准，因回顾性研究性质豁免知情同意。
主要结局指标为90天不良功能预后，定义为症状发作后90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为3–6分。mRS评估由两名经标准化培训的委员会认证神经科医师完成，随访采用门诊面对面或结构化电话访谈形式。为减少观察者偏倚，所有评估者对患者的基线凝血检测结果不知情。次要结局包括两组间基线凝血参数的比较、90天不良功能预后的独立预测因子以及单一和联合凝血参数对不良功能预后的预测性能。
关键的技术方法包括：溶栓前于患者到达医院时立即采集静脉血于含枸橼酸钠的抗凝管中，离心分离血浆后，采用全自动凝血分析仪（Sysmex CS-5100，日本希森美康株式会社）测定凝血参数（D-二聚体、纤维蛋白原、PT、APTT）。统计分析方法上，采用Shapiro–Wilk检验评估连续变量的正态性，正态分布数据以均值±标准差表示并采用独立样本t检验进行比较，非正态分布数据以中位数（四分位距）表示并采用Mann–Whitney U检验；分类变量以频数（百分比）表示并采用卡方检验或Fisher精确检验；单因素分析中P<0.10的变量与临床相关协变量一并纳入多因素分析，最终多因素模型包含年龄、基线NIHSS评分、心房颤动、D-二聚体、纤维蛋白原、PT和APTT。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估各模型和指标的表观区分度。
三、研究结果
基线特征方面：与预后良好组相比，不良预后组患者年龄更大（P<0.001），基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分更高（P<0.001），心房颤动（P=0.001）和高血压（P=0.007）的比例更高。两组在性别、糖尿病、血脂异常、吸烟史、发病至用药时间以及TOAST分型分布方面具有可比性（均P>0.05）。
基线凝血参数比较方面：不良预后组患者的基线D-二聚体水平、纤维蛋白原水平、PT和APTT均显著高于预后良好组（均P<0.001）。
多因素logistic回归分析显示：在校正模型中包含的协变量后，基线D-二聚体升高（OR=2.143，95% CI=1.452–3.162，P<0.001）、纤维蛋白原升高（OR=1.876，95% CI=1.123–3.134，P=0.016）和APTT延长（OR=1.215，95% CI=1.032–1.431，P=0.019）仍与90天不良功能状态独立相关。PT未达到统计学显著性（OR=1.187，95% CI=0.896–1.573，P=0.232）。年龄较大和基线NIHSS评分较高也是不良预后的独立危险因素（OR=1.043，95% CI=1.005–1.082，P=0.027；OR=1.240，95% CI=1.131–1.359，P<0.001）。
ROC曲线分析方面：四个单一凝血指标对90天不良功能预后均显示出适度的表观区分度，AUC值范围为0.703–0.728。其中APTT的AUC为0.728（95% CI=0.651–0.804），D-二聚体为0.726（95% CI=0.640–0.811），纤维蛋白原为0.723（95% CI=0.646–0.800），PT为0.703（95% CI=0.624–0.782）。探索性四标志物模型（D-二聚体+纤维蛋白原+PT+APTT）的AUC为0.812（95% CI=0.735–0.888），高于各单一标志物的AUC（均P<0.05）。进一步将临床模型（年龄、基线NIHSS、高血压、心房颤动）、凝血模型和联合模型进行比较，临床模型的AUC为0.853（95% CI=0.798–0.908），凝血模型的AUC为0.812（95% CI=0.751–0.873），联合模型的AUC最高，为0.892（95% CI=0.845–0.939）。DeLong检验显示临床模型与凝血模型间差异无统计学意义（P=0.254），而联合模型的区分度优于临床模型（P=0.007）和凝血模型（P=0.0008）。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究发现D-二聚体、纤维蛋白原和APTT在校正年龄、基线NIHSS和心房颤动等协变量后仍与90天不良功能状态相关，这是本研究的主要发现，但鉴于回顾性单中心队列设计，残余混杂仍可能存在。AIS本身即代表一种急性血栓炎症和生理应激状态，入院时凝血异常可能既反映既往止血状态，也反映卒中相关的凝血和纤溶激活。由于本回顾性数据集缺乏卒中发生前的历史凝血报告，无法确定入院异常值是慢性存在还是由急性事件新诱发，因此研究结果应被解读为溶栓前凝血值与90天功能结局之间的关联，而非既往慢性凝血功能障碍的证据。
在所有凝血指标中，基线D-二聚体与不良预后的关联最强且独立（OR=2.143，P<0.001），与Jin等人的研究结果一致。可能的机制包括：较高基线D-二聚体反映更大的血栓负荷和更广泛的血栓激活，可能降低再通成功可能性并增加再血栓形成风险；高D-二聚体常与心源性栓塞型卒中相关，后者通常具有更严重的神经功能缺损和更高的并发症发生率；D-二聚体还可反映全身炎症反应和内皮功能障碍，加重缺血再灌注后的继发性脑损伤。高基线纤维蛋白原与不良预后的独立关联（OR=1.876，P=0.016）与近期荟萃分析及Mehta等人研究结果一致，可能与纤维蛋白原升高导致血液黏度增加和红细胞聚集增强，对缺血半暗带的微循环灌注产生不利影响，以及纤维蛋白原通过增强白细胞黏附和血小板聚集参与炎症过程，加重神经炎症和血脑屏障破坏有关。
关于PT和APTT，单因素分析显示两者在不良预后组均延长，但仅APTT在多因素分析中为独立预测因子，PT不再具有统计学显著性，提示内源性凝血途径的激活可能与卒中严重程度和rt-PA溶栓期间预后更为相关。APTT延长可能是既存凝血激活、内皮功能障碍或影响治疗反应和恢复的潜在全身性状态的表现。PT的预后价值较低可能因其对轻微凝血异常的敏感性较低，且更依赖于肝脏合成功能。
研究人员强调，本研究关注的是rt-PA溶栓前已可获得的常规凝血值与后续功能状态的关系，而非评估rt-PA是否导致凝血异常或标志物-结局关联是否仅见于溶栓患者。四标志物模型被明确为探索性分析，其表观AUC为0.812，但在同一队列中开发和评估，且未与包含既定预后因素的临床模型进行比较，因此本研究并未确立凝血指标组合超越年龄、NIHSS和其他临床信息的增量预后价值或临床实用性。
结论：在接受静脉rt-PA溶栓治疗的AIS患者中，校正多因素模型中包含的测量协变量后，基线D-二聚体、纤维蛋白原和APTT与90天神经功能状态相关。探索性四标志物模型在该单中心队列中显示出表观区分度，但研究结果不能确定凝血标志物可单独预测结局，也不能确定其提供了超越年龄和卒中严重程度等既定因素的增量临床效用。因此，这些结果应被视为假设生成性质，需在更大规模的前瞻性、外部验证队列中予以确认，理想情况下应与仅含临床变量的模型进行比较，并评估校准度和临床实用性。
