《Frontiers in Surgery》：Second-generation ICG fusion fluorescence endoscopy in pituitary neuroendocrine tumor surgery
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目的：本研究探讨将第二代实时吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）融合荧光内镜整合至垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）常规经蝶手术流程中的临床可行性。研究人员的重点在于描述ICG
目的：本研究探讨将第二代实时吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）融合荧光内镜整合至垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）常规经蝶手术流程中的临床可行性。研究人员的重点在于描述ICG给药后嵌入手术流程的15–18分钟延迟窗口内所观察到的PitNETs定性荧光模式，并评估图像判读的可重复性。方法：这项回顾性单中心描述性可行性研究纳入26例接受内镜经蝶手术的PitNETs患者。ICG于鞍底磨除前经静脉注射，待肿瘤-垂体界面完全暴露后，维持实时融合模式荧光内镜持续观察。两名独立观察者回顾性评估术中融合荧光成像视频片段的荧光强度与对比模式。采用Cohen's kappa系数（等级模式类别使用加权kappa）评估二元荧光强度分级与三类对比模式分类（肿瘤优势型、等效型、垂体优势型）的观察者间一致性。结果：26例患者均在荧光引导下成功完成手术，无ICG相关不良事件。术中无需模式切换，荧光信号在延迟窗口内保持稳定。对比模式分类结果为：肿瘤优势型8例（均为临床功能性催乳素（prolactin，PRL）-PitNETs）、等效型15例（多种亚型）、垂体优势型3例（均为年龄≥65岁的无功能性PitNETs）。观察者间一致性极佳：二元荧光强度分级的Cohen's kappa为0.91（95% CI：0.85–0.97，P<0.001），对比模式分类的加权Cohen's kappa为0.89（95% CI：0.82–0.96，P<0.001）。所有术后不良事件均为轻度并经保守处理缓解，无永久性垂体功能障碍。结论：第二代ICG融合荧光内镜在整合至经蝶手术流程方面显示出初步技术可行性和短期安全性。15–18分钟窗口内的三种荧光对比模式具有良好的观察者间一致性。这些模式用于肿瘤-垂体界面评估的临床效用仍未得到证实，有待前瞻性验证。
内镜经蝶手术是垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）的主要治疗方式。然而，在白光内镜下，受压的正常垂体与肿瘤组织外观相似，使得边界识别具有主观性和经验依赖性，可能导致肿瘤残留或医源性损伤。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）荧光成像已广泛用于神经外科术中血管评估和肿瘤边界识别。目前大多数已发表研究采用第一代荧光内镜，需要反复手动切换白光模式与荧光模式，每次切换均需重新对焦和白平衡校准，这不仅干扰手术节奏、延长非有效手术时间，也无法在肿瘤分离和切除过程中提供连续荧光参考，因而限制了延迟窗口ICG成像在常规手术流程中的应用。第二代实时融合荧光内镜能在无需手动模式切换的情况下，将近红外荧光信号实时叠加于白光解剖图像上，理论上可保持手术操作连续性，并更有利于精细的肿瘤-垂体边界分离。然而，关于PitNETs和正常垂体在延迟窗口期内的系统性定性荧光模式数据仍缺乏，且该技术能否完整无缝整合至标准经蝶手术流程、是否无需额外等待时间，均未经临床验证。为此，研究人员开展了这项初步描述性可行性研究，主要目的是初步评估该技术整合入常规经蝶流程的安全性与可操作性，并系统描述PitNETs的术中定性荧光模式、评估判读一致性。
研究人员开展了一项单中心回顾性描述性可行性研究，纳入2024年1月至2025年12月于本机构神经外科接受内镜经蝶手术的26例PitNETs患者。排除标准包括严重肝肾功能不全、ICG或含碘造影剂过敏、妊娠或哺乳期以及资料不全者。所有手术由同一资深团队经标准双鼻孔内镜经鼻蝶入路完成。ICG按0.3 mg/kg于鞍底磨除前经肘前静脉30秒内注入并以10 mL生理盐水冲管，鞍底磨除与硬膜切开时间作为ICG分布期，肿瘤-垂体界面暴露后全程在融合荧光模式下持续观察。荧光内镜系统采用780 nm激发光与800–840 nm发射光，0°视角、75°视野、直径4 mm、长度18 cm，预设参数术前固定。两名独立观察者回顾性评估术中视频片段，以视野内可见骨性结构作为无荧光背景参考，进行二元荧光强度分级与三类对比模式分类，采用Cohen's kappa系数（等级分类采用加权kappa）评估一致性。
患者基线特征：共纳入26例患者，其中女性14例，年龄23–70岁，平均53.3±11.7岁。术后病理亚型包括：催乳素（prolactin，PRL）-PitNETs 8例、生长激素（growth hormone，GH）-PitNETs 3例、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）-PitNET 1例、无功能性（non-functioning，NF）-PitNETs 14例。最大肿瘤直径8–52 mm，平均26.6±8.9 mm。所有PRL、GH或ACTH免疫反应阳性的肿瘤均为临床功能性并证实激素高分泌；NF-PitNETs均无生化或临床激素过量证据。
总体安全性与手术表现：26例患者均成功完成ICG给药和全程荧光成像，未见与药物相关的不良事件。术中无需模式切换，肿瘤分离、切除和术腔检查均在融合视野下完成，手术流程连续不间断，未引入额外等待时间。在15–18分钟观察窗口内，所有病例荧光信号强度均足以进行视觉判读；从ICG给药至界面完全暴露的精确间隔为15.2–18.0分钟。从界面暴露至肿瘤切除结束，未观察到荧光强度显著变化或对比模式定性反转，肿瘤与正常垂体间的对比关系保持稳定。
定性荧光对比模式分类：26例患者共观察到三种定性荧光对比模式。肿瘤优势型：8例表现为肿瘤优势型，即肿瘤区域呈明亮荧光信号（阳性），正常垂体区域无可见信号（阴性），融合模式下可初步显示肿瘤-垂体边界。8例均为临床功能性PRL-PitNETs；平均最大肿瘤直径26.3±5.1 mm，Knosp 0–2级5例、3级3例；自ICG给药至界面暴露的平均时间为16.7±0.9分钟。等效型：15例表现为等效型，即肿瘤与正常垂体均呈阳性荧光，但强度无视觉可辨差异。对应病理亚型为GH-PitNETs 3例、ACTH-PitNET 1例和年龄<65岁的NF-PitNETs 11例；平均观察时间分别为16.6±0.7、16.2和16.6±0.8分钟。垂体优势型：3例表现为垂体优势型，即受压正常垂体呈明亮阳性荧光而肿瘤无可见信号，可初步显示正常垂体轮廓。3例均为年龄≥65岁的NF-PitNETs患者；平均观察时间为16.2±0.5分钟。
观察者间一致性：两位独立观察者在共识讨论前的原始评估结果显示：二元荧光强度分级在肿瘤区域和正常垂体区域的Cohen's kappa分别为0.91（95% CI：0.85–0.97，P<0.001）和0.90（95% CI：0.83–0.97，P<0.001）；三级荧光对比模式分类的加权Cohen's kappa为0.89（95% CI：0.82–0.96，P<0.001）。均超过0.75，表明两种定性评估标准均具备极佳的可重复性。
手术结果与安全性：全部患者完成随访，中位随访时间7个月（范围5–10个月）。术后3个月增强磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估显示，25例（96.2%）实现大体全切除（gross total resection，GTR）；唯一1例次全切除为Knosp 4级伴海绵窦侵犯的NF-PitNET，术后MRI确认鞍旁微小残留。8例PRL-PitNETs患者中位催乳素由术前407.5 μg/L降至随访3个月时的8.9 μg/L；3例GH-PitNETs患者中位生长激素由22.6 μg/L降至0.5 μg/L，且胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）均恢复正常；ACTH-PitNET患者晨起皮质醇由38.0 μg/dL降至2.8 μg/dL，ACTH由190.2 pg/mL降至8.1 pg/mL。所有功能性PitNETs均达到生化缓解。术后不良事件包括3例一过性尿崩症和1例轻度脑脊液漏，均经保守处理痊愈；未观察到永久性尿崩症、新发垂体功能障碍或ICG相关不良事件。
讨论部分首先对第二代融合荧光内镜的工作流程整合进行了初步评估。ICG具有获批的良好安全性和低背景自发荧光特点，肿瘤微血管的增强渗透滞留效应（enhanced permeability and retention effect）为ICG辅助区分肿瘤与正常组织提供了潜在生物学基础。与第一代设备相比，第二代融合模式无需切换即可提供连续荧光参考，更契合精细的肿瘤-垂体边界分离阶段。关于延迟窗口内的荧光对比模式，等效型最为多见，该结果与15–18分钟处于荧光信号快速上升的早期阶段有关；肿瘤优势型在本队列中全部为PRL-PitNETs，这一现象可能与该亚型独特的血管通透性或ICG清除动力学有关，但机制尚未证实；垂体优势型仅见于≥65岁老年NF-PitNETs患者，可能与年龄相关的垂体血管通透性改变、慢性压迫重塑或ICG药代动力学差异有关，属于事后探索性发现。在临床操作层面，约2 cm的工作距离有利于获得稳定信号；术中出血可造成假阴性低荧光表现；15–18分钟窗口处于增强早期。荧光信号应作为白光解剖判读的辅助参考而非独立诊断工具。高观察者间一致性只反映分类标准稳定，并不代表荧光对肿瘤与正常垂体鉴别的诊断准确度。关于ICG给药策略，本研究采用的术中延迟窗口方案（0.3 mg/kg）相较术前24小时第二窗口高剂量方案（5 mg/kg）无需额外等待时间且剂量更低，更适合常规手术流程。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量小、亚组间基线特征不均衡、缺乏定量荧光分析和组织学验证、随访时间较短、未设对照组，以及等效模式为主对临床决策效用的限制等。
结论：在这项单中心初步描述性可行性研究中，第二代ICG融合荧光内镜整合至标准经蝶手术流程时在技术上可行，且显示出可接受的短期安全性，可在无需额外等待时间的情况下提供稳定的延迟窗口成像。三种荧光对比模式作为假设生成性发现，具有极佳的观察者间一致性。然而，本研究尚不能证明该技术能改善肿瘤-垂体界面识别、手术决策或内分泌结局。未来仍需采用定量荧光分析和组织学验证的前瞻性对照研究来确认其临床价值。
