《Frontiers in Medicine》：Development and validation of a clinical prediction model for diagnosing nephrotic syndrome in adults: a retrospective diagnostic prediction study
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背景：成人肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）高发，给家庭和公共卫生保健系统带来沉重负担，凸显早期准确诊断的重要性。
目的：开发并内部验证用于成人NS诊断的预测模型和评分系统。
方法：本回顾性诊断预测研究纳入8,950例因初步诊断
背景：成人肾病综合征（nephrotic syndrome, NS）高发，给家庭和公共卫生保健系统带来沉重负担，凸显早期准确诊断的重要性。
目的：开发并内部验证用于成人NS诊断的预测模型和评分系统。
方法：本回顾性诊断预测研究纳入8,950例因初步诊断NS且存在蛋白尿证据而住院的成人患者，来源为新疆医科大学第一附属医院。研究人员将数据集按7:3比例随机分为训练集和内部验证集（internal validation set）。缺失数据分别在每个集合内进行插补。在训练集中使用LASSO回归（least absolute shrinkage and selection operator regression, LASSO）进行变量选择。将单变量P < 0.05的变量纳入多变量logistic回归（logistic regression）模型，采用双向逐步选择。评估模型的区分度、校准度和临床效用。采用bootstrap-impute-predict框架以500个bootstrap样本进行内部验证。随后开发诊断评分系统和风险分层（risk stratification）。
结果：LASSO回归保留10个关键变量，最终多变量logistic模型包括9个变量：年龄、高血压、高脂血症、水肿、24小时尿蛋白排泄量（24-hour urinary protein excretion, 24 h UPE）、尿蛋白定性结果、血清白蛋白、胱抑素C（cystatin C）和D-二聚体（D-dimer）。训练集和内部验证集中的似然比检验均有统计学意义（均P < 0.001）。训练集表观曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.89（95% CI：0.89–0.90），500次bootstrap重采样（bootstrap resampling）后Harrell校正AUC（Harrell-corrected AUC）仍为0.89。内部验证集AUC为0.90（95% CI：0.89–0.91）。校准曲线（calibration curve）显示一致性良好，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）显示临床净获益（clinical net benefit）。敏感性分析（sensitivity analysis）进一步支持模型的稳健性。基于评分的系统有效区分不同NS风险患者，且随着评分升高，观察到的NS患者比例逐步增加。
结论：在疑似NS且存在蛋白尿证据的住院成人中，该模型和评分系统可能支持早期诊断评估和风险分层，尚待外部验证。
研究背景：成人NS高发，30天死亡率达4.6%，1年和5年累积死亡率分别为14%和33%，全因死亡为一般人群的5.45倍；急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和静脉血栓栓塞风险亦较高。24 h UPE依从性欠佳且标本采集繁琐；NS可表现不典型，血栓并发症或AKI可作为首发表现；肾活检有创、昂贵、有禁忌证且依赖病理资源，不适合人群筛查或初筛。基层诊断能力和临床经验有限，延误诊断可致AKI、深静脉血栓和严重感染。现有NS预测模型多聚焦病理分类、并发症、复发或预后，样本量较小且临床可解释性不足，针对成人NS早期诊断的模型仍稀缺。因此，研究人员利用本院大样本临床资料开发可解释的NS诊断预测模型并进行内部验证，结合风险评分系统，作为住院疑似NS且有蛋白尿证据者的诊断辅助和分层工具。
关键技术方法：单中心回顾性诊断预测研究，队列来自新疆医科大学第一附属医院2012年1月至2025年7月住院成人初步诊断NS且有蛋白尿证据者，最终纳入8,950例；按7:3分层随机分为训练集6,265例和内部验证集2,685例。缺失数据采用确定性回归插补并分别在两集进行；训练集用LASSO回归筛选变量，单变量P < 0.05者进入多变量logistic双向逐步回归；评估区分度、校准度和DCA；采用bootstrap-impute-predict框架以500次bootstrap进行内部验证；构建列线图（nomogram）、Framingham式评分表及风险分层；并行敏感性分析。
研究结果：
1. 研究人群与缺失数据处理：初筛15,447例，按排除标准排除后继最终纳入8,950例，随机分为训练集6,265例和内部验证集2,685例，两集NS比例均为50.84%；20个候选变量中12个存在缺失（0.85%–18.27%，D-二聚体最高18.27%），确定性回归插补后多数变量观察值与插补值中心分布可比，插补值标准差多较小。
2. 训练集LASSO变量选择：在训练集应用LASSO回归，按λ.1se标准保留10个关键变量：年龄、高血压、高脂血症、水肿、24 h UPE、尿蛋白定性、血清肌酐、血清白蛋白、胱抑素C、D-二聚体。
3. 训练集与验证集基线特征比较：变量赋值前除血清白蛋白轻微差异外，NS比例、年龄、24 h UPE、血清肌酐、胱抑素C、D-二聚体及高血压、高脂血症、水肿、尿蛋白定性等均无显著差异；按预设临床参考范围赋值后全部变量可比（均P > 0.05），适合建模与验证。
4. 训练集中NS与非NS患者比较：NS组高血压、高脂血症、水肿、24 h UPE ≥3.5 g/24 h、尿蛋白定性3+或4+、血清白蛋白<39 g/L、D-二聚体≥280 ng/mL、胱抑素C>1.15 mg/L及18–44岁比例更高（均P < 0.05）；血清肌酐分类无显著差异（P = 0.056）。
5. 训练集单变量和多变量logistic回归结果：单变量分析显示除血清肌酐外9个变量与NS诊断相关；多变量最终模型含9个变量、16个指标项，18–44岁OR=2.64、24 h UPE ≥3.5 g/24 h OR=14.46、尿蛋白定性4+ OR=8.06、水肿OR=2.55、高脂血症OR=1.98、血清白蛋白<39 g/L OR=1.86、D-二聚体≥280 ng/mL OR=1.55、胱抑素C>1.15 mg/L OR=1.17等；尿蛋白定性1+、血清白蛋白>54 g/L、胱抑素C<0.56 mg/L未达显著；GVIF
1/(2×Df)均<5，无显著共线性。
6. NS诊断模型的评价与呈现：构建logit(P)方程和列线图；训练集表观AUC为0.89（95% CI 0.89–0.90），500次bootstrap后Harrell校正AUC仍为0.89；内部验证集AUC为0.90（95% CI 0.89–0.91），DeLong检验无显著差异（Z=-0.830，P=0.407）；DCA在较广临床阈值范围显示正净获益；校准曲线一致，训练集校准斜率1.00、截距0.00、Brier评分0.13，验证集分别为1.05、0.02、0.12；两集似然比检验均P < 0.001；最佳截断值0.521，两集准确率0.83、敏感度0.79、特异度0.87/0.86、阳性预测值0.86、阴性预测值0.80；敏感性分析中，排除24 h UPE和尿蛋白定性后的七变量模型AUC均0.81，再排除血清白蛋白后的六变量模型AUC均0.80。
7. NS诊断评分表开发和临床风险分层评估：按Framingham评分法赋分，45–64岁4分、18–44岁6分，高血压3分、高脂血症5分、水肿6分，24 h UPE 0.15–<3.5 g/24 h 6分、≥3.5 g/24 h 18分，尿蛋白定性2+/3+/4+分别4/9/14分，血清白蛋白<39 g/L 4分，D-二聚体≥280 ng/mL 3分，胱抑素C>1.15 mg/L 1分，其他水平0分；按训练集总分三分位定义低危0–19分、中危20–35分、高危36–60分；两集NS比例随总分升高而增加；以低危为参照，中危和高危与NS风险增加显著相关（训练集OR=7.64、102.12；验证集OR=8.03、132.15）。
讨论总结：现有研究（如Yan et al.、Li et al.、Kou et al.、Wang et al.、Yang et al.、Yu et al.等）多关注病理分类、并发症、复发或预后，常需已确诊NS；本研究模型针对住院初步诊断NS且有蛋白尿证据者的上游诊断步骤，作为诊断辅助而非替代。蛋白尿指标贡献最大，24 h UPE ≥3.5 g/24 h权重最高，与其作为KDIGO定义核心成分一致；但24 h UPE和血清白蛋白本身属于诊断定义，可能抬高全模型表观区分度，敏感性分析显示剩余变量仍具独立诊断价值。低白蛋白血症（hypoalbuminemia）可致水肿、高血压、高脂血症和高凝状态，D-二聚体≥280 ng/mL提示高凝状态；初诊时血清肌酐多正常，故本研究无统计学意义。临床分层用于诊断分诊和风险沟通：低危可评估其他原因并随访，中危考虑肾内科评估和进一步检查，高危优先肾内科转诊和加速确诊评估，但不用于治疗选择。优势为大样本单中心研究；局限为需外部多中心验证、回顾性设计证据等级较低、不能区分病理亚型、全模型表观区分度可能膨胀，高危且临床诊断不确定者仍需肾活检。结论（翻译）：本研究在一个大型单中心队列中开发了成人NS诊断预测模型，并通过bootstrap重采样进行内部验证；模型整合年龄、蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和D-二聚体等常规临床指标，可能支持目标人群NS概率估计；训练集AUC为0.89，内部验证集AUC为0.90，均来自同一单中心队列；风险评分系统可能提高临床可解释性，但其更广泛临床效用尚待确定；模型目前适用于疑似NS且有蛋白尿证据的住院患者，未来研究应在更广泛应用前评估其在门诊和初级保健环境中的性能。
