《Frontiers in Cognition》：Prognostic factors for cognitive intervention responsiveness in Parkinson's disease: a systematic review revealing inconsistent methodology and evidence
编辑推荐：
认知功能障碍是帕金森病（PD）患者（PwPD）最具致残性的非运动症状之一。尽管认知干预可能改善认知功能，但报告效应通常较小且异质。因此，理解患者特征和干预特征如何影响对认知干预的反应性至关重要。迄今为止，尚无系统综述专门检验PwPD认知干预反应性相关的预后因素
认知功能障碍是帕金森病（PD）患者（PwPD）最具致残性的非运动症状之一。尽管认知干预可能改善认知功能，但报告效应通常较小且异质。因此，理解患者特征和干预特征如何影响对认知干预的反应性至关重要。迄今为止，尚无系统综述专门检验PwPD认知干预反应性相关的预后因素和模型。本系统综述旨在概述PwPD认知干预反应性预后因素和模型的证据。检索MEDLINE、Web of Science核心合集和CINAHL至2025年6月。纳入英语、德语或意大利语全文出版物。纳入标准为涉及年龄≥18岁的PwPD，不论性别或认知状态，并研究认知干预对认知或非认知结局反应性的预后因素和/或预测模型。使用预后研究质量（QUIPS）工具评估偏倚风险。通过提取纳入研究的相关信息进行叙述性综合。共纳入27篇出版物，包含835例PwPD。跨研究采用了11种因素发现方法和1个因素发现模型。个体相关因素（如年龄、教育、认知基线水平）比干预相关因素（如模拟式与数字化）被更频繁地研究。最一致的发现是较低的基线认知表现与认知干预后更大获益相关。偏倚风险评估显示研究存在大量方法学局限。当前证据可得出的结论因研究方法和所研究因素的显著异质性而受限。确定哪些特征影响PwPD对认知干预的反应性仍是一个重要研究空白。系统综述注册：PROSPERO https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251079163，标识符：CRD420251079163。
1 引言
帕金森病（PD）为神经退行性疾病，临床以运动迟缓、强直和震颤等运动症状为特征；认知功能障碍属于最具致残性的非运动症状。PwPD的“认知连续谱”涵盖认知正常、主观认知下降（PD-SCD）、轻度认知障碍（PD-MCI）及帕金森病痴呆（PDD）。认知干预包括认知训练（CT）、认知康复（CR）和认知刺激（CS）；CT为标准化模拟或数字练习，CR为个体化目标导向方法，CS通过认知和社会活动间接刺激认知及非认知功能。预后因素指可能与特定人群未来结局相关的变量；在认知干预反应性语境中，包括个体相关因素（人口学、临床、心理、神经影像、生物及遗传因素）和干预相关因素（模拟与数字、结构化与非结构化、多模态与单模态等）。本综述旨在识别并描述PwPD认知干预反应性的预后因素及预测模型。
2 方法
2.1 检索策略
预注册方案见PROSPERO，报告遵循PRISMA-P及PRISMA清单。由于预后研究常未被直接索引且研究设计多样，采用宽泛检索过滤；检索MEDLINE、Web of Science核心合集和CINAHL至2025年6月3日。检索词围绕PwPD、认知相关术语及干预相关术语构建，在题目和摘要中检索。
2.2 研究选择与数据提取
两名评审人员独立使用Rayyan筛选题目和摘要，随后评估全文；不可获取全文时联系通讯作者，分歧经讨论解决。数据提取依据CHARMS清单，独立提取研究特征、参与者人口学、干预特征、预后因素及预后模型分析信息。
2.3 纳入标准
2.3.1 研究对象：年龄≥18岁的PwPD，不论性别、疾病阶段或认知状态，包括认知正常、PD-SCD、PD-MCI和PDD；排除前驱期PD。
2.3.2 干预：CT、CR或CS，可为模拟、数字或混合，居家或医疗场所，个体或团体，监督或非监督；至少2次并靶向一个以上认知域；多模态干预中认知成分须≥50%。
2.3.3 结局：短期和长期认知效应，包括整体认知和特定认知域，以及心理和临床结局；须使用标准化或既定工具，可连续或二分变量。
2.3.4 预后因素、预后模型和研究设计：纳入人口学、疾病相关、基线认知、行为、生物及干预相关变量；排除仅与被动对照组比较的认知干预；纳入RCT、对照试验和单臂干预研究。
2.4 偏倚风险评估
两名评审人员独立使用QUIPS工具评估研究参与、失访、预后因素测量、结局测量、混杂及统计分析和报告六个域，分歧由第三评审人员协商解决。
2.5 叙述性数据合成
因研究设计、预后因素、模型和结局测量异质性显著，未行meta分析，采用叙述性综合。
2.6 证据确定性评估
采用适用于预后研究的GRADE方法，按认知、运动及临床结局分别评估偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，确定性评级为高、中、低或极低。
3 结果
3.1 研究流程
数据库检索识别21 175条记录，去重后筛选13 989条题目和摘要，评估77篇全文，最终27篇研究纳入。
3.2 样本特征
27篇出版物包含983例PwPD，其中835例接受认知干预、148例为对照。平均年龄57.8至71.9岁，女性约43%，平均教育年限5至17.4年，平均病程4.1至14.9年。Hoehn & Yahr（H&Y）分期0至4；UPDRS-III评分11.4至44.6，MDS-UPDRS-III评分17.6至38.2。纳入认知正常、PD-SCD、PD-MCI及广义“非痴呆”PwPD，无PDD研究。13篇出版物来自6个数据集。
3.3 干预特征
4项试验采用CR，其余采用CT；符合预后研究定义的CS研究未被纳入。总干预时长200至1 440 min，会话数10至36次；11项为多域干预，8项为单域干预。干预形式包括模拟CT、数字平台、定制化任务、混合式、虚拟现实（VR）及多模态干预；术语使用不一致限制分类。
3.4 预测分析
26篇出版物采用因素发现方法，涉及11种统计分析；最常用为一般线性模型（12项）。其他包括Pearson相关、生长模型、协方差分析（ANCOVA）、Spearman相关、线性回归、多元回归、混合效应模型、潜在差异分数模型及Wilcoxon符号秩检验。仅1项研究采用随机森林回归建立预测模型。
3.5 结局测量
多数研究关注PwPD易受损认知域：执行功能（EF）、工作记忆（WM）、注意力、记忆、整体认知和视认知；附加结局包括心理变量、临床变量及运动结局。结局多采用既定工具评估。
3.6 预测变量和预测结果
研究涉及个体相关因素（年龄、性别、教育、基线认知、智力、抑郁、神经影像、遗传如ApoE4）及干预相关因素（结构化与否、多模态与否、模拟与数字等）。以下重点总结至少3项研究检验的预测因素。
3.7 个体相关预测因素
3.7.1 社会人口学因素：年龄在6项因素发现研究中结果不一致，部分无显著关联，个别研究提示较高年龄预测执行功能、视认知和抑郁症状更大改善，随访方向可变；教育在5项研究中多数提示较高教育预测WM、注意力和运动结局更大改善，但亦有较低教育预测EF改善及无显著结果。
3.7.2 基线认知表现：为最常研究预测因素，共10项因素发现研究。较低基线EF和WM较一致地预测同域干预后更大增益；PD-MCI较认知正常者EF改善更大；其他域关联较少且不一致。预测模型中基线言语WM和EF为重要预测因素。
3.7.3 临床和遗传因素：运动症状严重度在5项研究中多数无显著关联，个别提示较低基线运动严重度预测运动结局更大改善。左旋多巴日剂量（LEDD）在4项研究中结果异质，个别提示较高LEDD预测注意力和EF更大增益，随访可减弱或反转。抑郁在5项研究中多无显著关联，个别提示较高抑郁预测抑郁更大减少。病程3项研究结果异质。ApoE4与结局关系冲突。
3.7.4 干预相关预测因素：多模态与单模态比较3项，部分提示多模态对整体认知、EF、注意力、生活质量和运动症状改善更大；模拟与数字比较3项，数字干预与EF、整体认知、注意力、记忆和语言更大改善相关；结构化与非结构化比较3项，结构化干预与WM、言语短时记忆、注意力和整体认知更大改善相关，非结构化干预与抑郁症状更大减少相关。
3.7.5 证据极有限的进一步预测因素：性别、流体智力、自我效能期望、自适应与非自适应干预、训练剂量、诊断年龄、训练中基线WM截距和斜率、认知储备、运动起病侧、用药年限、皮质厚度和白质病变、工具性日常生活活动能力（IADL）、自报体育活动和生活质量（QoL）、干预实施时间、模拟与VR干预及认知负荷等仅1至2项研究涉及，结论受限。
3.8 质量和偏倚风险评估
QUIPS评估显示多数研究多域偏倚风险升高。研究参与域15项低、4项中、8项高；失访域9项低、5项中、13项高；混杂域6项低、10项高、其余中；预后因素测量和结局测量多低风险；统计分析和报告域18项中、8项低、1项高。
3.9 GRADE评估结果
总体证据确定性为低至极低，主要因偏倚风险和不精确性降级；每个结局均存在不一致性；当结局与代表性数量预后因素相关时，间接性未判为严重；发表偏倚在仅由少量小样本探索性研究支持的结局中可疑。
4 讨论
4.1 纳入研究的方法学考虑
本领域预后研究少且方法学异质，仅少数出版物在标题中明确使用预测相关术语；统计方法差异大，相关分析多用于筛选候选预后因素，线性模型和多元回归未必充分回答预后问题。样本量普遍小，功效分析常缺失或仅针对干预主效应；需先验定义预后目标、纳入对照组、控制混杂、采用潜在差异分数或生长曲线等适宜方法，并报告阴性和非显著结果。
4.2 社会人口学预测因素
年龄多数未显著预测反应性；少数研究提示短期与长期效应方向不同，可用补偿假说和放大假说解释。教育较高较一致地与更大认知干预获益相关，支持认知储备和放大假说，但亦有相反证据。
4.3 基线认知表现
最一致发现为较低基线认知表现预测更大认知干预增益，尤其EF和WM；理论上高基线者改善空间较小，符合补偿假说。但证据确定性低至极低，且基线表现与变化分数的负相关可能部分反映回归均值。
4.4 临床和遗传因素
运动症状严重度和LEDD的显著结果较少且不一致；个别研究提示更差运动症状或较高LEDD预测短期更大改善，可能与额纹状体环路可塑性及补偿机制有关。ApoE4携带状态与结局关系方向不一，提示当前证据初步。
4.5 干预相关预测因素
数字干预可能因可及性、实时反馈和难度自适应而优于模拟干预；多模态认知运动整合可能更适合PwPD；结构化干预可能促进认知策略习得，而非结构化干预可能更利于抑郁症状改善。但研究异质性限制解释。
4.6 优势和局限
本综述首次系统概述PwPD认知干预反应性的预后研究，并提出未来研究建议。局限包括仅检索三个数据库、预后研究难以通过常规检索识别、纳入研究方法学限制使预后因素与疗效调节因素难以区分，且未专门评估心理干预的反应性预测因素。
5 结论
PwPD认知干预反应性的预测研究稀缺且不一致；最有希望的预后变量为较低基线认知表现，且更脆弱PwPD可能获益更多。现有结论须谨慎解释，未来需开展符合预后研究标准、样本充分、统计方法适宜且报告透明的研究，以推动个体化非药物干预。
