《Journal of Rare Diseases》：Chromodomain Helicase DNA-Binding Domain 8 (CHD8) related neurodevelopmental disorder with overgrowth: a case series and a systematic literature review on neuroradiological findings
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目的/方法：染色质域解旋酶DNA结合蛋白8（Chromodomain Helicase DNA-Binding Domain 8, CHD8）相关神经发育障碍伴过度生长（CHD8-NDD）是一种罕见疾病，迄今报道约120例。首先，我们报告了6例以
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目的/方法：染色质域解旋酶DNA结合蛋白8（Chromodomain Helicase DNA-Binding Domain 8, CHD8）相关神经发育障碍伴过度生长（CHD8-NDD）是一种罕见疾病，迄今报道约120例。首先，我们报告了6例以智力障碍、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）和过度生长为表现就诊于我院的患者及其1名相关亲属。其次，研究人员对携带CHD8变异及包含CHD8基因的染色体14q11.2区域亚显微异常患者的神经影像学表现进行了系统综述。
结果：患者1携带CHD8杂合致病性移码变异：c.3638del，p.Gly1213Aspfs40。患者2携带CHD8杂合致病性错义变异：c.5488 C>T，p.Arg1830Cys。患者3和4（母女）均检出杂合移码变异c.3343del，p.Ala1115Leufs39，被归类为意义未明变异（Variant of Unknown Significance, VUS，3级）。患者5检出CHD8剪接变异：c.2486+1G>A，p.?（4级），患者6携带终止获得变异c.1540G>T，p.Glu514*（5级）。患者7检出另一CHD8错义变异：c.3289 C>G，p.His1097Asp（4级）。
患者1和2的磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）显示双侧脑室周围、U纤维及深部白质T2高信号白质信号改变。患者2、5、6和7的MRI显示血管周围间隙增宽。此外，患者3、4、5和6存在不对称性低位小脑扁桃体。系统综述中，筛选的111项研究中有16项纳入分析。共描述了32例CHD8变异患者的神经影像学检查（包括MRI、计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）和超声）。62.5%的患者报告了异常发现。神经影像学表现高度异质，涵盖幕上白质异常、小脑异常及脑室增大等。
结论：CHD8相关神经发育障碍伴过度生长可导致多种幕上和幕下神经影像学异常。
论文主体内容总结
背景
染色质域解旋酶DNA结合蛋白8相关神经发育障碍伴过度生长（CHD8-NDD）是一种罕见疾病，患病率尚不明确。迄今仅描述了115例个体的表型。CHD8-NDD的诊断基于通过分子遗传学检测发现CHD8杂合致病性（或可能致病性）变异。多数病例由新生功能缺失变异引起。该疾病以巨头畸形（80%）、过度生长（80%）及神经发育或神经精神症状为特征，包括自闭症谱系障碍（ASD）（75–80%）、发育迟缓（DD）（80%）、智力障碍（ID）（75–80%）、注意缺陷/多动障碍（ADHD）和焦虑（29%）。其他常见症状包括睡眠障碍（67%）、胃肠道症状（63%）、肌张力低下（27%）、癫痫发作（12%）和肌张力障碍。许多患者还表现出特征性面部特征。包含CHD8基因（同时也包含SUPT16H基因）的染色体14q11.2区域亚显微缺失或重复也可导致认知障碍、ASD和头围异常。Mitchel等人报道约半数有神经影像学数据的CHD8-NDD患者存在神经影像学异常。MRI显示高度异质性发现，从脑室增大到基底节信号改变不等。迄今尚无系统综述专门探讨CHD8-NDD患者的神经影像学表现。
方法
病例报告：6例无血缘关系的先证者（患者1、2、3、5、6和7）及患者3的无症状母亲接受了详细表型分析和全外显子组测序。CHD8变异依据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南及2019年临床基因组科学协会指南进行分类。所有MRI检查均由至少一名具有15年以上临床经验的委员会认证神经放射科医师审阅。此外，进行了总颅内体积（TIV）的定量分析，使用SynthSeg（FreeSurfer 8.1.0的一部分）从所有可用的全脑MR序列估算TIV。
系统综述：综述聚焦于CHD8变异患者及涉及染色体14q11.2的（亚）显微镜下异常个体的神经影像学发现。检索策略遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南。截至2026年1月，使用Pubmed、Clarivate/Web of Science和Orpha.net进行了系统性文献检索。纳入标准为：（a）经分子遗传学检测证实CHD8变异或经遗传学检测证实14q11.2重复/缺失/易位，且（b）有记录的脑部MRI、CT或超声影像。排除标准为非人类研究。由于纳入研究多为病例报告，未进行系统性偏倚风险评估。对CHD8变异患者和涉及包含CHD8基因的染色体14q11.2区域异常个体分别进行影像学发现分析。
结果
病例报告：患者1为16岁男性，表现为ASD伴运动和言语刻板及受限兴趣、ID伴言语障碍、行为失调、睡眠障碍、肌张力低下、遗尿、遗粪和便秘。体检示巨头畸形（头围61.6 cm，>第99百分位，SDS=3.3）、超重（86.6 kg，第91百分位，SDS=1.3）和高身材（185 cm，第88百分位，SDS=1.2）。患者2为7岁男性，表现为ASD伴刻板运动行为、ID伴完全无言语。头围正常（49.5 cm，第12百分位）。患者3为16岁女性，表现为中度ID、ASD特征行为异常、肌张力低下、脊柱侧凸、主动脉弓狭窄。存在巨头畸形（头围57.4 cm，第93百分位，SDS=1.6）、超重（96.7 kg，第82百分位，SDS=1.0）和高身材（179 cm，第99百分位，SDS=2.2）。患者4为患者3的39岁母亲，发育正常，无神经或精神疾病，但儿童期生长记录显示巨头畸形（头围第97百分位）。患者5为15岁男性，表现为全面发育迟缓、睡眠障碍，存在显著巨头畸形（头围62.8 cm，>第99百分位，SDS=4.6）、超重（110.7 kg，>第99百分位，SDS=2.4）和高身材（189 cm，第99百分位，SDS=2.3）。患者6为8岁男孩，表现为ASD伴刻板行为、粗大运动协调受损、睡眠障碍、肌张力低下和便秘。存在巨头畸形（头围57 cm，>第99百分位，SDS=2.6）、超重（39.4 kg，第92百分位，SDS=1.4）和过度生长（143 cm，第96百分位，SDS=1.8）。患者7为6岁女孩，出生后即出现肌张力低下，表现为严重全面发育迟缓和ASD相关行为、睡眠障碍及3岁起病的癫痫。存在巨头畸形（头围50 cm，第90百分位，SDS 1.4）和高身材（92 cm，第97百分位，SDS=1.7）。
MRI发现：患者1 MRI显示双侧T2高信号白质信号改变，主要累及脑室周围白质、U纤维和深部白质。定量体积分析显示TIV介于年龄和性别校正参考值的第97和99百分位之间。患者2 MRI显示与进行中髓鞘化一致的弥漫性年龄适当T2高信号、血管周围间隙增宽及类似患者1的额外T2高信号白质信号改变，另发现幕下蛛网膜囊肿。TIV位于第50和75百分位之间。患者3 MRI未检测到病理性幕上或幕下信号改变，但发现不对称性低位小脑扁桃体（对应参考值第90百分位）。TIV位于第95和99百分位之间。患者4 MRI与其女儿相似，观察到不对称性低位小脑扁桃体（对应第75-90百分位）。TIV高于第97-99百分位。患者5 MRI显示不对称性低位小脑扁桃体（对应第95百分位），另发现Rathke裂囊肿、发育性静脉异常（DVA）、巨头畸形和血管周围间隙增宽。TIV高于第99百分位。患者6 MRI显示血管周围间隙增宽和低位小脑扁桃体（对应第90-95百分位）。TIV超过第99百分位。患者7 MRI显示血管周围间隙增宽。TIV高于第99百分位。
遗传学发现：患者1携带CHD8杂合致病性移码变异c.3638del，p.Gly1213Aspfs40（5级）。患者2携带杂合致病性错义变异c.5488 C>T，p.Arg1830Cys（5级），该变异此前已报道三次。患者3和4（母女）均检出杂合移码变异c.3343del，p.Ala1115Leufs39（意义未明变异，3级）。患者5检出剪接变异c.2486+1G>A，p.?（4级）。患者6检出新生终止获得变异c.1540G>T，p.Glu514*（5级）。患者7检出可能致病的新生错义变异c.3289 C>G，p.His1097Asp（4级）。所有变异均未在GnomAD数据库或内部数据库中发现。2例变异经证实遗传自母亲，两位母亲临床均健康。
系统综述：去重后，初步系统检索产生82项研究进行标题和摘要筛选，另通过手工检索参考文献列表识别29项研究。经筛选，39项研究纳入定性综合，其中16项纳入分析。CHD8变异患者中，MRI、CT或产前超声检测到的脑部异常见于20/32例（62.5%）患者。巨头畸形见于32.3%的患者。幕上发现包括脑室周围和皮质下白质T2高信号信号改变、血管周围间隙增宽（22.6%）、白质体积减少（3.2%）和基底节异常（6.4%）。幕下发现包括Chiari I畸形、不对称性低位扁桃体（22.6%）和小脑蚓部萎缩（6.5%）。其他异常包括脑室增大（12.5%）、蛛网膜囊肿（3.1%）、Rathke裂囊肿（3.1%）、DVA（3.1%）和脑发育迟缓（10.0%）。14q11.2微缺失患者中，50%报告了神经影像学特征，包括脑萎缩（20.0%）、脑室增大（33.3%）和齿状突后弓不对称（20.0%）。一例14q11.2重复患者描述了上蚓部裂增宽和形态改变伴下蚓部变平。另一例患者显示垂体发育不全和脑膨出。一项研究描述了3例涉及14q11.2染色体易位患者，报告异常包括脑室周围和皮质下白质病变（66.6%）、锥体束病变（33.3%）、蚓部萎缩（33.3%）及一例巨大脑肿瘤伴脑积水（33.3%）。一例涉及14q11→q12的小额外标记染色体患者报告了小脑体积减小和周围脑脊液间隙扩大。
讨论
研究第一部分呈现了6例伴ID、ASD和过度生长的儿科患者及一名临床基本无症状的患儿母亲。遗传分析鉴定出6种CHD8变异，其中一种遗传自无症状母亲。该患者（患者3）携带被归类为意义未明变异（3级）的移码终止获得变异，其母亲携带相同变异，除婴儿期巨头畸形外临床无症状，但表现出相似的MRI发现。文献提示CHD8相关疾病可能存在性别依赖性症状表达，女性有时可表现较轻或亚临床表型，小鼠模型实验支持该假说。患者1–3和5–7观察到的临床特征与既往描述的CHD8-NDD表型一致，包括ASD、DD、ID、睡眠障碍、便秘、巨头畸形、过度生长、超重和面部畸形。患者7的髋关节发育不良此前未见与CHD8变异相关报道，患者3的主动脉弓狭窄需手术矫正亦未见专门记录，尚不确定这些发现是偶发合并症还是极罕见表现。
系统综述显示，32例有脑影像数据的患者中62.5%存在神经影像学异常。本病例系列中多数CHD8患者的定量颅内体积分析显示总颅内体积显著高于年龄和性别匹配的正常参考轨迹，常超过对照的第97-99百分位，因此认为文献报道的32.3%巨头畸形患病率可能被低估。其他神经影像学发现高度异质，小脑异常、脑室增大和白质T2高信号是最常描述的特征。区分疾病相关发现与偶发异常仍具挑战性，如DVA（普通人群发生率约5–10%）和Rathke裂囊肿（报道见于高达33%个体）可能为偶发。相比之下，T2高信号白质改变和小脑异常可能代表CHD8-NDD更具特征性的影像表现，但均非特异性或病理ognomonic。
系统综述同时纳入孤立CHD8变异和涉及14q11.2的较大染色体重排。两组共有临床特征包括ID、DD、ASD和肌张力低下。孤立CHD8单倍剂量不足更特异性地与巨头畸形、胃肠道紊乱和过度生长相关，而较大14q11.2重排因涉及邻近基因通常导致更广泛和更多变的表型。多数纳入研究中CHD8位于重排染色体区域内。脑室异常和小脑体积发现在CHD8受累病例中尤其被报道。值得注意的是，一例缺失未包含CHD8的病例脑MRI正常，支持CHD8在14q11.2重排神经影像学异常发展中的潜在作用，但病例数有限需谨慎解读。邻近基因SUPT16H位于CHD8近端约150 kb处，孤立SUPT16H变异患者据报道存在胼胝体异常、轻度小脑蚓部发育不全和脑室周围T2高信号白质病变，与CHD8相关发现部分重叠。但本综述纳入的孤立CHD8病例中未发现胼胝体异常，提示此类发现可能更与SUPT16H单倍剂量不足相关。
总体而言，14q11.2重排相关神经影像学发现既非病理ognomonic也非普遍存在。CHD8单倍剂量不足主要与巨头畸形、脑室增大和小脑改变相关，而胼胝体异常与SUPT16H关联更强。涉及两基因的病例表型可能反映联合基因剂量效应。本研究主要局限性为报告神经影像学发现的患者数量少，反映CHD8-NDD的罕见性；影像发现主要来源于病例报告，各研究间影像方案未标准化，预期存在高偏倚风险，报道的发现频率可能高估真实异常率。尽管如此，这是首个针对CHD8-NDD神经影像学发现的系统综述。
结论
这是首个总结CHD8变异患者神经影像学发现的系统综述。CHD8-NDD与广泛的幕上和幕下影像异常相关，最常见为小脑异常、脑室增大和白质T2高信号。尽管这些发现非病理ognomonic且与相关疾病（如SUPT16H相关疾病）部分重叠，但仍存在差异，包括孤立CHD8-NDD中明显缺乏胼胝体受累。本研究不仅为CHD8-NDD有限文献增添了额外病例，还推进了对不明原因ASD和过度生长表型患者的神经影像学特征描述。
