《Frontiers in Ophthalmology》：Early diagnosis program for multimodal primary open-angle glaucoma based on clinical process
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背景：青光眼是导致失明的主要原因之一。早期检出青光眼十分重要。利用结构与功能检查识别原发性开角型青光眼（POAG）至关重要。青光眼的计算机辅助诊断需要多模态数据，以构建用于早期青光眼诊断的准确且可解释模型。方法：本研究从哈尔滨医科大学附属第二医院眼科收集301
背景：青光眼是导致失明的主要原因之一。早期检出青光眼十分重要。利用结构与功能检查识别原发性开角型青光眼（POAG）至关重要。青光眼的计算机辅助诊断需要多模态数据，以构建用于早期青光眼诊断的准确且可解释模型。方法：本研究从哈尔滨医科大学附属第二医院眼科收集301个多模态数据点。获取眼底摄影（FP）、视网膜神经纤维层厚度（RNFLt）、眼压（IOP）值、视野检查参数和年龄等数据。采用高性能深度学习网络对FP中获得的视神经乳头进行分割。采用机器学习分类器（MLCs）在3个数据集（早期青光眼眼、疑似青光眼眼和健康眼）上获得最终分类结果；此外，收集青光眼专科医师和非青光眼专业眼科医师的诊断结果。结果：总体曲线下面积（AUC）为0.9858。深度学习-机器学习（DL-ML）系统、青光眼专科医师组和普通眼科医师组的准确率分别为0.9478、0.9493和0.8725。结论：该算法在POAG早期诊断中取得较优结果。本研究的深度学习-机器学习混合框架可有效辅助早期POAG的临床决策。
研究背景与问题：青光眼是主要致盲原因之一，原发性开角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）以慢性进展性视神经损害为特征，表现为视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer, RNFL）变薄和进行性视野损害，存在不可逆失明风险，因此早期诊断对维持视功能至关重要。发展中国家约50%–90%的POAG患者在早期未意识到症状，但人群水平仍需要有效的早期POAG诊断方法。随着计算机技术和图像分割技术发展，利用机器学习和深度学习诊断眼病的研究增多；既往研究尝试通过机器学习分类器（machine learning classifiers, MLCs）分类手工特征，或利用深度学习（deep learning, DL）方法通过眼底摄影（fundus photography, FP）和光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）识别青光眼或疑似青光眼，但当结构改变发生时疾病已进展至严重阶段。根据欧洲青光眼学会术语和指南，POAG早期临床诊断主要基于视盘特征性改变和视野改变，需要结构与功能检查；结构检查主要依赖FP和OCT，功能评估主要依赖标准自动视野计（standard automated perimetry, SAP）。提高诊断准确性需要结合结构与功能检查。早期青光眼诊断需综合考虑多方面辅助检查结果，筛选高质量数据并开发更系统、可解释的诊断模型具有挑战。因此，研究人员尝试基于临床流程开发混合深度学习-机器学习框架，从早期阶段诊断POAG，并与青光眼专科医师和普通眼科医师的诊断准确率进行比较。
研究人员开展的是一项单中心回顾性研究，样本来自哈尔滨医科大学附属第二医院眼科，纳入早期POAG眼、疑似POAG眼和健康眼。研究得出，该DL-ML框架在区分早期POAG、疑似POAG和健康眼方面表现优异，SVM的准确率与青光眼专科医师相近并高于普通眼科医师；该混合框架可有效辅助早期POAG的临床决策，并有助于在具备多模态检查条件的眼科环境中支持筛查和临床决策，帮助识别需进一步青光眼评估的个体并辅助眼科医师判别。
关键技术方法：研究采用单中心回顾性队列，样本来自哈尔滨医科大学附属第二医院眼科，纳入早期POAG、疑似POAG和健康眼。采集FP、RNFLt、IOP、视野参数（VFI、MD、PSD）和年龄。由3名青光眼专科医师标注视盘（optic disc, OD）和视杯（optic cup, OC），资深专家审核；以deeplabv3plus+MobileNetV2分割视神经乳头并计算垂直杯盘比（vertical cup-to-disc ratio, VCDR）、水平杯盘比（horizontal cup-to-disc ratio, HCDR）及四条盘沿宽度。将年龄、6象限RNFLt、VFI、MD、PSD、平均IOP、HCDR、VCDR共13维特征输入支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林（random forest, RF）、逻辑回归（logistic regression, LR）和人工神经网络（artificial neural network, ANN）；分割用8折交叉验证，分类用5折交叉验证。收集3名青光眼专科医师和3名普通眼科医师诊断结果；用Welch ANOVA和Fleiss’ kappa分析。
3 Results：研究人员共纳入176例患者的301眼-访记录。通过人口学和统计特征比较发现，每组13个特征中除年龄外各特征在三组间差异显著（P<0.05）；VFI、MD和PSD在健康组与疑似组间无显著差异。通过分割与分类器性能评估，视神经乳头识别的均值分别为0.9342和0.7950；SVM获得最佳AUC 0.9858，并取得最佳准确率、F1分数和Matthews相关系数（MCC）；SVM准确率为0.9478，青光眼专科医师为0.9493，普通眼科医师为0.8725；LR、RF、ANN准确率分别为0.9130、0.9217、0.9130。通过临床医师一致性分析，青光眼专科医师Fleiss’ kappa为0.7708（95% CI 0.7220–0.8169），普通眼科医师为0.5633（95% CI 0.5054–0.6186）。通过RF特征重要性分析，VCDR（0.15）、RNFLt-TI（0.12）、RNFLt-TS（0.12）、HCDR（0.10）和PSD（0.09）贡献最大；全模型AUC为0.9858，OCT单独为0.9756，CDR测量为0.8569，视野参数为0.7761，年龄和平均IOP联合为0.7817；去除OCT参数后AUC降至0.9510，提示眼部结构变化对模型贡献更大。通过分割示例观察，小视杯或切迹可能导致分割效果不佳，但深度学习分类器（DLC）分割结果可信并提供较准确CDR测量。
4 Discussion：讨论指出青光眼已成为主要致盲原因，POAG早期诊断对维持视功能至关重要；中国华东农村既往研究显示超过90%的POAG病例在早期未被检出，近30%青光眼患者至少一眼盲，因此研究人员尝试获取高质量多模态数据，开发辅助基层医院在早期充分诊断POAG的算法。本研究引入基于临床流程的诊断模型区分早期POAG、疑似POAG和健康眼，并比较临床医师诊断结果。既往Raza et al.和Leonardo et al.结合OCT与SAP结果优于单独分析OCT，提示结构与功能联合模型诊断结果更好；Kim et al.应用RF检测青光眼，记录年龄、IOP、中央角膜厚度（CCT）、平均RNFLT、青光眼半视野检测（GHT）、MD和PSD，训练MLC后AUC为0.979，但纳入晚期POAG患者可能显著提高结果准确性。临床实践需全面检查视盘，因此本研究同时使用结构、功能和IOP诊断早期POAG，并比较疑似POAG和健康眼；使用多模态特征训练和测试DL-ML框架获得满意结果。高AUC的另一原因是模型输入如RNFL厚度、视野参数、IOP和CDR与定义诊断组的临床信息重叠，存在纳入偏倚（incorporation bias）风险，模型应更多作为临床决策辅助。研究优势包括：RF和SVM可提供特征重要性，使模型更易被眼科医师理解，且与临床诊断高度一致；VCDR越大早期POAG风险越高；因视网膜神经纤维解剖，早期POAG常出现RNFL上、下部分缺陷；RNFL局部厚度特征重要性同POAG临床表现；早期POAG发生发展中MD值变化相对稳定而RNFL相对快速变薄，PSD作为局部视野缺陷评估指标对早期POAG诊断更有价值，因此RNFL厚度相关特征和PSD值在早期临床诊断中价值大于MD，与Kim et al.研究一致；排除高度近视可避免屈光因素导致RNFL变薄，使结果更可靠。普通眼科医师诊断准确率（0.8725）低于MLC；比较人工智能与眼科医师诊断能力的研究常显示人工智能表现更好，与本研究结果相似；该系统主要支持具备多模态检查的眼科环境中的青光眼筛查和临床决策。分割示例显示小视杯或切迹可能导致分割效果不佳，但DLC分割结果可信并提供较准确CDR测量。局限包括仅纳入单中心中国患者且训练集患者数较少，需更大样本；不同医院成像设备、患者人群、疾病严重程度和临床流程差异导致结果收集变异，本队列结果不能直接适用于其他医疗机构，需多中心外部验证以确定模型是否需校准或更新；存在纳入偏倚，训练特征同时用于预测因子和参考标准限制了评估独立性，交叉验证不能解决该局限；交叉验证未强制患者层面分离，按记录层面进行，同一患者记录可能同时出现在训练和评估折，可能产生乐观性能估计，报告结果不能确定在未见患者中的性能，需更多外部验证。
5 Conclusions：总之，研究人员提出了一种基于临床流程、结合DL方法和MLCs的系统。该系统在区分早期POAG、疑似POAG和健康眼方面表现优异。在早期POAG患者、疑似POAG患者和健康人群中，VCDR、RNFLt-TI、RNFLt-TS、HCDR和PSD值在人工智能（AI）模型中发挥更重要作用。尽管仍存在若干局限，该模型可有助于临床实践。可建立完善的早期POAG诊断模型，以帮助初级眼科保健环境中的眼科医师。
