0.5%重比重罗哌卡因用于单侧下肢静脉曲张手术脊髓麻醉的非手术侧运动阻滞半数有效剂量与侧卧时间的剂量-时间探索性研究

《Frontiers in Pharmacology》：The median effective dose of hyperbaric ropivacaine and lateral decubitus time for unilateral spinal anesthesia in lower extremity varicose vein surgery: a dose- and time-finding study

　　

背景：本研究的目的是确定在下肢静脉曲张手术中，0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧肢体运动阻滞的半数有效剂量（ED50），以及预防非手术侧肢体运动阻滞的有效侧卧时间中位数（ET50）。 方法：共有60例在腰硬联合麻醉下接受单侧下肢静脉曲张手术的患者被纳入两个连续的阶段：剂量探索阶段（n = 30）和时间探索阶段（n = 30）。所有患者均接受鞘内注射0.5%重比重罗哌卡因。采用改良Dixon上下序贯法。在剂量探索阶段，患者保持侧卧位20分钟。在随后的时间探索阶段，患者接受剂量探索阶段估算出的重比重罗哌卡因ED5（即对应非手术侧运动阻滞发生概率为5%的剂量）。成功预防运动阻滞定义为改良Bromage评分 < 1。在概率单位分析中，剂量探索阶段将运动阻滞（改良Bromage评分 ≥ 1）编码为阳性反应，而时间探索阶段则将成功预防非手术侧运动阻滞编码为阳性反应。ED50和ET50作为主要估计值，而从拟合的概率单位模型中得出的其他分位数估计值视为探索性分析。 结果：0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞的ED50为12.683 mg（95% CI：12.367 - 12.997 mg）。预防非手术侧运动阻滞所需侧卧时间的ET50为13.887分钟（95% CI：13.390 - 14.338分钟）。探索性分析的ED5（对应5%的运动阻滞概率）为11.956 mg（95% CI：10.304 - 12.303 mg），而探索性分析的ET95为14.957分钟（95% CI：14.455 - 17.016分钟）。不良事件发生率低，术中血流动力学保持稳定。 结论：0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞的ED50为12.683 mg（95% CI：12.367 - 12.997 mg），预防运动阻滞所需侧卧时间的ET50为13.887分钟（95% CI：13.390 - 14.338分钟）。 临床试验注册：[www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=239741]，标识号[ChiCTR2400088340]。

研究背景与现存问题

与全身麻醉相比，脊髓麻醉能够保留呼吸功能、缩短术后恢复时间、减少围术期阿片类药物用量并显著缩短住院时间。然而，传统脊髓麻醉可能导致双侧下肢运动阻滞，增加术中血流动力学波动、延缓运动功能恢复并提高尿潴留发生率。相比之下，单侧脊髓麻醉可将运动阻滞局限于手术侧肢体，维持稳定的术中血流动力学，促进运动功能快速恢复，并降低尿潴留风险。此外，由于保留了非手术侧下肢的运动功能，还能减轻医护人员围术期的体力负担。这些优势对于日间手术和短程下肢手术尤为重要，因为快速恢复运动功能和早期达到出院标准是加速术后康复的关键组成部分。

在单侧下肢静脉曲张手术中，手术仅涉及一侧下肢，因此单侧脊髓麻醉可能是更优的麻醉策略。单侧脊髓麻醉依赖于重比重局麻药与脑脊液之间的密度差，利用重力引导药物在蛛网膜下腔内的分布。研究人员选用0.5%重比重罗哌卡因，因其能提供可靠的脊髓麻醉效果，同时运动阻滞强度弱于布比卡因且持续时间更短，有利于日间下肢手术的早期运动恢复。患者的体位、局麻药剂量和侧卧时间是决定单侧脊髓麻醉成败的关键因素。患者需取手术侧朝下的侧卧位并维持足够时间，以使局麻药充分固定于神经组织，从而将感觉和运动阻滞局限于手术侧。过高的罗哌卡因剂量可能导致双侧阻滞，而过低的剂量则可能使阻滞持续时间不足，无法满足手术需求。同时，侧卧时间不足会妨碍局麻药在手术侧神经结构的固定，导致翻身复位后药物向对侧扩散；而侧卧时间过长则会不必要地延长麻醉准备时间，影响工作效率。然而，针对单侧脊髓麻醉中0.5%重比重罗哌卡因的最佳剂量和最佳侧卧持续时间，目前尚不明确。因此，本研究旨在确定单侧脊髓麻醉中0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞概率为50%时的ED₅₀，并基于此确定预防运动阻滞所需的侧卧时间ET₅₀。

研究设计与关键技术方法

这是一项前瞻性、双阶段序贯研究，于2024年8月15日至2024年11月1日在川北医学院附属医院进行。共纳入60例择期行单侧下肢静脉曲张手术的患者，年龄18-65岁，美国麻醉医师协会（ASA）分级I-III级，体重指数（BMI）18.5-23.9 kg·m^-2。研究分为剂量探索阶段（n=30）和时间探索阶段（n=30）。主要技术方法包括：（1）改良Dixon上下序贯法：在剂量探索阶段，初始剂量为12 mg，根据前一例患者非手术侧改良Bromage评分调整下一例剂量（步长0.5 mg）；在时间探索阶段，固定使用剂量探索阶段估算的ED₅剂量，初始侧卧时间为15分钟，根据前一例患者反应调整下一例时间（步长1分钟）。（2）概率单位回归分析：用于建立剂量-反应和时间-反应关系曲线，计算ED₅₀、ED₅、ET₅₀和ET₉₅及其95%置信区间。（3）盲法设计：实施腰硬联合麻醉操作的麻醉医生知晓分组，但不参与结局评估；运动阻滞评估由不知晓分组和剂量的独立研究者完成。

研究结果

剂量探索阶段结果：概率单位回归分析显示，非手术侧运动阻滞的概率随罗哌卡因剂量增加而升高，斜率值为2.264（95% CI：0.707-3.821；P = 0.004）。0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞的ED₅₀为12.683 mg（95% CI：12.367-12.997 mg）。探索性分析的ED₅为11.956 mg（95% CI：10.304-12.303 mg）。

时间探索阶段结果：预防非手术侧运动阻滞的概率随侧卧时间增加而升高，斜率值为1.536（95% CI：0.531-2.541；P = 0.003）。预防运动阻滞所需侧卧时间的ET₅₀为13.887分钟（95% CI：13.390-14.338分钟）。探索性分析的ET₉₅为14.957分钟（95% CI：14.455-17.016分钟）。

脊髓麻醉特征与不良事件：剂量组感觉阻滞起效时间为4.8±0.7分钟，运动阻滞起效时间为7.7±1.0分钟；时间组分别为5.0±0.7分钟和7.9±1.0分钟。剂量组感觉阻滞持续时间为151.2±7.0分钟，运动阻滞持续时间为132.0±5.2分钟；时间组分别为150.2±4.3分钟和130.3±3.9分钟。两组均无患者出现低血压、恶心呕吐、寒战或呼吸抑制，心动过缓和尿潴留的发生率分别为3.3%和6.7%。

术中血流动力学：两组患者的平均动脉压（MAP）和心率（HR）在各时间点均较基线（T₀）有统计学意义的下降（所有P < 0.001），但降幅均在临床可管理范围内（<20%基线值），无需血管活性药物干预。

讨论与结论

讨论总结：本研究发现0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞的ED₅₀为12.683 mg，预防运动阻滞的侧卧时间ET₅₀为13.887分钟。与既往研究相比，Wang等人在老年髋关节置换术中发现的重比重罗哌卡因ED₅₀（7.036 mg）明显低于本研究。这种差异可能源于以下原因：首先，Wang等人的研究仅评估了手术侧的运动和感觉阻滞，并未评估非手术侧，其报告的剂量反映的是达到T₁₀感觉平面并提供首小时无痛手术条件的剂量，而非避免双侧运动阻滞的最大剂量。其次，该研究中患者平均年龄约80岁，远高于本研究的约60岁，高龄可能降低鞘内用药需求。第三，该研究中相当比例的患者出现术中镇痛不足，需补充硬膜外给药，而本研究所有手术均在单纯单侧脊髓麻醉下顺利完成。此外，Lin等人报道的0.4%低比重罗哌卡因预防非手术侧运动阻滞的ED₅₀为11.13 mg，同样高于仅满足手术麻醉需求的剂量（6.43 mg），这与本研究的发现一致，表明预防非手术侧运动阻滞所需的ED₅₀高于常规单侧脊髓麻醉的剂量。

关于侧卧时间，Cantürk等人使用10分钟侧卧时间和11.25 mg重比重罗哌卡因，发现患者翻身至仰卧位后单侧脊髓麻醉的比例下降。而更长的侧卧时间（20-30分钟）虽能改善单侧运动阻滞的选择性，但可能过度延迟手术室周转效率。本研究确定的ET₅₀为13.887分钟，为平衡阻滞效果和工作效率提供了参考。

本研究中两组患者的血流动力学均维持在临床可控范围内，无患者出现低血压或呼吸抑制，这得益于将初始感觉阻滞平面控制在T₁₀水平。尿潴留发生率为6.7%，可能与脊髓麻醉阻断骶副交感通路及围术期液体管理有关。未来需要对照研究明确单侧脊髓麻醉是否能降低尿潴留风险。

研究局限性：本研究结果主要适用于BMI为18.5-23.9 kg·m^-2的患者，未专门探讨BMI与剂量或侧卧时间的关系。传统的Dixon上下序贯法主要用于估算50%反应水平，因此ED₅和ET₉₅被视为探索性估计值。由于所纳入的手术对肌肉松弛要求有限，该方案在需要更强肌松的手术中的适用性尚不确定。此外，未系统评估基线下肢力量和功能恢复结局。

研究结论：0.5%重比重罗哌卡因引起非手术侧运动阻滞的ED₅₀为12.683 mg（95% CI：12.367-12.997 mg），预防运动阻滞所需侧卧时间的ET₅₀为13.887分钟（95% CI：13.390-14.338分钟）。这些发现为进一步研究单侧脊髓麻醉的剂量和体位策略提供了参考估计值。