《Frontiers in Systems Biology》：Environmental memory in macrophages: a PRISMA-guided systematic review and the macrophage environmental memory systems framework
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背景： 巨噬细胞会对环境和组织源性应激源作出动态响应，但这些响应在多大程度上构成持续性的环境记忆仍不清楚。关于训练免疫、表观遗传调控、非编码RNA、转座元件、细胞外囊泡（EVs）和免疫代谢的研究提示，可能存在多种机制参与巨噬细胞持续性状态的维持，但这些领域在很
背景： 巨噬细胞会对环境和组织源性应激源作出动态响应，但这些响应在多大程度上构成持续性的环境记忆仍不清楚。关于训练免疫、表观遗传调控、非编码RNA、转座元件、细胞外囊泡（EVs）和免疫代谢的研究提示，可能存在多种机制参与巨噬细胞持续性状态的维持，但这些领域在很大程度上是独立发展的。因此，研究人员系统评估了巨噬细胞环境记忆的证据，并基于所得证据基础构建了巨噬细胞环境记忆系统（MEMS）框架。
方法： 于2026年8月1日完成了一项基于PRISMA指南的PubMed和Web of Science系统综述。检索共识别1,405条记录；去除404条重复记录后，1,001条唯一记录进入筛选。经标题/摘要筛选及最终证据审计后，共纳入119项原始研究。研究被分类为：直接证据（Direct）——先前应激源诱导的巨噬细胞或单核细胞分子或功能状态在去除起始刺激后仍持续存在、随时间或通过细胞分裂得以维持，或改变了对后续挑战的响应；机制证据（Mechanistic）——展示了相关的巨噬细胞或单核细胞机制但未直接确立持续性或回忆；情境证据（Contextual）——提供了更广泛的机制支持。研究被归入六个非互斥的MEMS模块。
结果： 在119项纳入研究中，仅4项符合严格的直接证据标准，而50项为机制证据、65项为情境证据，揭示了描述巨噬细胞环境响应机制的广泛文献与直接证明持续性环境记忆的证据之间存在显著差距。模块归属存在重叠，包括转座元件调控（n = 107）、代谢与信号重编程（n = 86）、表观遗传调控（n = 33）、系统整合（n = 17）、非编码RNA调控（n = 14）和EV介导通讯（n = 7）。因此，证据识别出大量可能参与巨噬细胞持续性状态的获取、维持、整合或通讯的候选机制，同时表明关于持续性的直接证据仍然有限。
结论： 现有文献为可能与巨噬细胞环境记忆相关的生物学过程提供了广泛的机制支持，但直接证明持续性或后续响应改变的证据相对较少。由此产生的MEMS框架将这一异质性证据组织为六个相互作用的分子系统，并作为证据组织和假说生成的框架提出，而非一个经过验证的六组分生物学通路。未来需要前瞻性暴露-撤除、纵向、谱系追踪、扰动和再刺激研究，以确定哪些机制因果性地建立并维持巨噬细胞持续性状态。巨噬细胞介导的分子记忆（M3）假说代表MEMS的一个下游、可实验检验的延伸，涉及环境获得性分子信息的潜在通讯，且与确立MEMS框架本身的证据保持区分。
1 引言
巨噬细胞是高度可塑的固有免疫细胞，持续整合来自局部和全身环境的信号。除响应感染、炎症、组织损伤、代谢紊乱、毒物及其他环境挑战外，巨噬细胞还可发生分子和功能重编程，进而影响后续细胞行为。此类重编程的持续性形式日益被纳入固有免疫记忆的更广泛领域，并可能影响炎症反应、组织修复、宿主防御和疾病易感性。与经典适应性免疫记忆不同，这些响应不依赖于抗原特异性淋巴细胞受体，而涉及细胞调控状态的改变。
巨噬细胞环境记忆的概念与训练免疫重叠但更为宽泛。训练免疫描述固有免疫细胞在初始刺激后发生的长期功能性重编程，导致对后续刺激的响应改变。表观遗传和代谢重编程被认为是支持这些持续性状态的主要机制。然而，巨噬细胞在感染、炎症性疾病、代谢功能障碍、癌症、组织损伤及环境因素暴露期间，也会遭遇其细胞环境的长期或反复变化。这些状态相关的分子响应涵盖染色质调控、非编码RNA、转座元件、炎症和代谢信号以及细胞间通讯。
因此，必须在环境响应与环境记忆之间作出关键区分。在持续暴露或疾病状态下检测到的激活、极化、分化或分子表型本身并不证明记忆。就本综述而言，环境记忆要求证据表明：先前应激源诱导的分子或功能状态在去除起始刺激后仍持续存在、随时间或通过细胞分裂得以维持，或改变了对后续挑战的响应。再刺激提供特别强的记忆证据，但当直接证明起始信号去除后的持续性时并非必需。这一操作性区分是系统综述的核心，因为大量巨噬细胞文献描述的是可能支持持续性状态的机制，而未在实验上证明持续性本身。
1.1 可能支持巨噬细胞环境记忆的分子机制
持续性巨噬细胞状态可能由若干相互作用的分子机制支持。表观遗传调控通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性及相关调控过程，为稳定改变的转录状态提供了一种合理机制。实验研究已在巨噬细胞和单核细胞中证明了环境响应性的这些机制变化。然而，环境诱导的表观遗传重塑不应自动被解释为表观遗传记忆：必须在去除起始条件后或通过适当的纵向或再刺激设计证明持续性。
一个特别相关的例子来自U937细胞系模型，其中CDKN2B相关的piRNA改变了CDKN2B启动子处的DNA和组蛋白H3甲基化，且诱导的调控状态据报道在去除起始piRNA后及后续细胞分裂中持续存在。这提供了RNA诱导的表观遗传状态可超越起始信号持续存在的直接证据，尽管仍需要原代巨噬细胞的证据。
非编码RNA提供了另一潜在调控层。MicroRNA、长链非编码RNA、piRNA及其他调控RNA可影响转录、RNA稳定性、翻译、染色质调控、信号传导和巨噬细胞表型。巨噬细胞和单核细胞研究已涉及多类调控RNA在环境响应性细胞状态中的作用。PIWI/piRNA通路在持续性巨噬细胞状态中的潜在作用相对研究不足。然而，该领域值得关注，因为小RNA可与染色质调控机制和转座元件相互作用，在本综述考虑的多个分子系统之间建立潜在联系。
转座元件（TEs），包括内源性逆转录病毒（ERVs）和逆转录转座子，构成该调控架构的另一潜在重要组分。TE表达或调控在涉及感染、炎症、分化、癌症、毒物暴露及其他细胞应激的巨噬细胞相关实验系统和疾病情境中发生改变。逆转录元件衍生的RNA、DNA或蛋白质产物可与固有免疫和干扰素相关信号通路相互作用，将基因组调控与炎症响应联系起来。
该领域内的持续性证据远比TE响应性证据有限。在急性后COVID-19中，已报道单核细胞相关的HERV转录状态在感染急性期后持续存在。在一个不同的实验系统中，果蝇巨噬细胞样循环免疫细胞将病毒RNA转化为逆转录的病毒信息，支持在原始病毒RNA不再可检测后持续产生抗病毒小RNA。这些研究说明了为何TE和逆转录元件相关机制与环境记忆相关，同时也强调需要区分持续性分子状态与仅在持续应激期间发生的TE激活。
巨噬细胞还可通过细胞外囊泡（EVs）传递环境响应性分子信息。EVs可携带蛋白质、脂质、RNAs及其他调控分子，能够影响受体细胞，且巨噬细胞EV组成和生物活性可随细胞状态改变。Tassetto等人证明了果蝇巨噬细胞样免疫细胞中抗病毒分子信息的持续性和抗病毒小RNA的EV介导转移。然而，分子信息的转移并不等同于记忆的转移。EV转移本身在受体细胞中产生持续性记忆状态的直接证据仍然有限。
1.2 代谢与信号重编程
巨噬细胞环境响应也与细胞内信号传导和细胞代谢密切耦合。炎症信号传导、固有免疫感知、线粒体功能、糖酵解、脂质代谢及其他代谢过程的变化可影响巨噬细胞表型和转录调控。代谢中间产物和细胞能量状态也可与染色质调控过程相互作用，为环境感知与表观遗传调控之间提供潜在联系。
然而，此处评估的文献在信号传导和环境响应性重编程方面明显强于对持续性代谢记忆的直接证明。因此，在主动刺激、极化、感染或疾病期间观察到的代谢或信号变化被视为潜在相关机制，但除非证明持续性或后续响应性改变，否则不被归类为直接证据。
这些观察表明，与巨噬细胞环境记忆相关的候选机制不应孤立考虑。表观遗传调控可与TE表达相互作用；调控RNA可影响染色质和信号传导；逆转录元件产物可激活固有免疫传感器；代谢和炎症信号可影响转录调控；EVs可在细胞间通讯调控分子。此类相互作用为使用系统级框架评估巨噬细胞环境记忆提供了依据。然而，它们并不确立这些机制共同构成一个持续性记忆系统。
1.3 区分环境应激响应与环境记忆
评估该文献的一个核心挑战是区分环境响应与环境记忆。在持续暴露于刺激期间观察到的巨噬细胞激活、极化、分化或分子变化本身并不证明记忆。类似地，在活动性疾病期间获得的巨噬细胞或单核细胞中RNA、染色质、TE、代谢、信号或EV谱的改变证明环境相关细胞状态，但不必然确立这些状态在起始环境改变后持续存在。
本综述中，环境应激从巨噬细胞的角度定义，因此既包括外源性暴露，也包括细胞或组织微环境的改变。相关应激源包括感染、炎症和自身免疫性疾病、代谢紊乱、癌症和肿瘤微环境、组织损伤、环境化学物及其他疾病相关条件。这一定义允许在共同框架内评估巨噬细胞对不同环境的分子响应，同时维持对记忆的更严格定义。
相应地，巨噬细胞环境记忆的直接证据要求证明应激诱导的分子或功能状态在去除起始刺激后持续存在、随时间或通过细胞分裂维持、或改变对后续挑战的响应。再刺激被视为记忆的强证据，但当直接证明起始信号去除后的持续性时并非必需。识别可能支持持续性的分子机制的研究仍与综述相关，但区别于直接证明记忆的研究。
该操作性定义有意保守。它防止急性激活、持续炎症信号、疾病相关表型、组织印记、极化、分化或连续刺激仅因伴随广泛分子重编程而被解释为环境记忆。因此，响应与记忆之间的区分提供了本系统综述全程使用的证据边界。
1.4 知识缺口、研究目标与MEMS框架
尽管巨噬细胞生物学进展迅速，潜在与环境记忆相关的证据分布于 largely 独立的文献中，涉及训练免疫、表观遗传调控、非编码RNA、TEs和ERVs、EV介导通讯、代谢与信号传导、感染、癌症和炎症性疾病。因此，可能产生、稳定或通讯巨噬细胞持续性状态的机制常被独立研究，它们作为环境记忆组分相互作用的程度仍不确定。
为弥补这一缺口，研究人员开展了一项PRISMA指导的系统综述，评估可能促进巨噬细胞和单核细胞环境记忆的分子机制。研究根据与核心问题的关系进行分类：直接证据要求实验证明持续性、时间维持或后续响应改变；机制证据识别可能与环境记忆相关的巨噬细胞或单核细胞机制，但未直接证明持续性或回忆；情境证据提供与框架解释相关的更广泛机制证据。
经筛选和最终证据审计后，纳入119项原始研究，包括4项直接、50项机制和65项情境研究。证据被组织为六个相互作用且非互斥的分子领域：表观遗传调控、非编码RNA调控、转座元件调控、细胞外囊泡介导通讯、代谢与信号重编程、以及系统整合。这些领域构成巨噬细胞环境记忆系统（MEMS）框架，作为评估和测试分子机制间关系的证据组织结构提出，而非已确立的六组分生物学通路。先前提出的M3假说被视为MEMS的下游、可实验检验的延伸，仍属推测性，而非确立框架的证据。
