心血管疾病重塑的上游蛋白质组学决定因素及其对系统性疾病和死亡风险的贡献

《Cardiovascular Diabetology》：Proteomic signatures of cardiovascular imaging phenotypes and links with cardiovascular and systemic outcomes: a prospective cohort and Mendelian randomization study

　　

摘要

心血管重塑的上游蛋白质组学决定因素及其对系统性疾病和死亡风险的贡献尚未被完全理解。本研究利用英国生物样本库的纵向数据（N?=?68,566；中位随访时间3.82–3.98年），系统评估了14项心血管磁共振（CMR）指标与41种心血管及系统性疾病风险以及全因死亡和病因特异性死亡率之间的关联。我们识别出88个具有统计学意义的跨系统关联，支持CMR评估的心血管结构和功能表型的疾病相关性。在蛋白质组学子队列（N?=?7,892）中，多变量校正回归分析发现681种独特蛋白与CMR表型显著相关，揭示了一个以免疫炎症过程和细胞外基质重塑为主的生物学景观。利用机器学习方法，我们将与CMR相关的血浆蛋白浓缩为包含26–57种蛋白的精简蛋白-CMR模型。这些模型对CMR指标表现出中等至强预测性能（皮尔逊r：0.43–0.72），并显示出预测和分层心血管及其他新发系统性疾病风险和死亡风险的潜在应用价值。在遗传学方面，孟德尔随机化（MR）筛选出222对潜在的因果蛋白-CMR关联，其效应方向与观察性分析一致，并突出了与多个CMR表型相关的蛋白，包括ISLR2、EPHA4和NRCAM。共定位分析进一步优先识别了6对具有中等至强共享因果变异证据的蛋白-CMR对。随后的两步MR分析表明，左心室质量可能介导了五种上游蛋白与房颤之间的遗传支持性关联。最后，我们整合单细胞转录组注释和药物可靶向性评估，探讨了优先蛋白的潜在转化相关性。综上所述，本研究表征了与CMR定义的心血管重塑相关的循环蛋白质组学特征，并提供了一个整合框架，用于理解其对心血管和系统性疾病风险的生物学和预后意义。