韩国人群血脂相关DNA甲基化位点的跨种族保守性及与表观遗传衰老的关联

《Clinical Epigenetics》：Epigenetic aging and lipid traits with a generational gradient in a Korean population with independent replication

摘要

背景

外周血中的DNA甲基化与血脂水平相关，但建立这些关联的研究主要在欧裔人群中进行，东亚人群的数据仍然稀缺。我们的主要目的是确定已确立的脂质–甲基化位点能否适用于韩国人群；次要目的是刻画不同代数生物年龄时钟下，脂质特异性表观遗传标记与生物学衰老的关系。

方法

利用1,527名韩国成人（发现集）的外周全血白细胞DNA，对脂质性状（总胆固醇、对数转换的甘油三酯 [TG]、高密度脂蛋白 [HDL] 和低密度脂蛋白）及高甘油三酯血症进行了全表观基因组关联研究（EWAS），并在两个互不重叠的韩国基因组与流行病学研究健康检查（HEXA）亚组中进行了重复验证（N = 389 和 N = 417），使用Illumina EPIC芯片进行分型。评估了与五个表观遗传时钟的关联。中介分析比较了两种将表观遗传衰老、甲基化和脂质联系起来的替代因果排序。通过包括替代变量校正、固定效应荟萃分析和甲基化风险评分在内的敏感性分析评估了稳健性。

结果

我们鉴定了1,081个与对数TG显著相关的差异甲基化位点（Bacon校正后的错误发现率 < 0.05），以及7个与HDL相关的位点。CHARGE联盟的所有五个CpG位点（CPT1A、TXNIP、ABCG1、SREBF1 和 DHCR24）均通过荟萃分析在两个重复验证亚组中得到了确认（P = 2.2 × 10^?3–2.6 × 10^?17）。在整个发现集中，89.8%的CpG位点在主要重复验证亚组中方向一致（二项检验 P = 3.4 × 10^?170），但仅有24个位点达到单独的荟萃分析显著性水平。年龄加速与TG的关联观察到了代数梯度；DunedinPACE在所有脂质性状中显示出最广泛的关联（对数TG P = 4.0 × 10^?7）。ABCG1的甲基化解释了DunedinPACE与TG之间63%的关联，当因果排序反转时该估计值基本不变。五CpG甲基化风险评分在发现集中解释了TG额外23.6%的方差，在HEXA-I中解释了16.1%，在HEXA-II中解释了5.9%。

结论

这项韩国EWAS支持了核心脂质–甲基化位点在不同祖源人群间的保守性，指出ABCG1处于连接加速衰老与血脂异常的轴线上，并描述了时钟与脂质关联的代数梯度。由于两个重复验证亚组均来自同一队列项目，且甲基化是在血液中测定的，向其他人群和组织的推广需要进一步研究。