疟原虫感染通过抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路诱导自噬性细胞死亡并抑制血管生成治疗黑色素瘤

《Infectious Agents and Cancer》：Plasmodium infection inhibits angiogenesis and induces autophagy in melanoma through the PI3K/AKT/mTOR pathway

　　

摘要

背景

黑色素瘤是一种高度恶性且具有转移性的皮肤肿瘤，目前的治疗方法在晚期病例中的效果有限。疟原虫感染可以激活人体免疫系统。先前的研究发现，疟原虫感染对肺癌和乳腺癌具有治疗效果。然而，这种治疗方法从未被用于黑色素瘤的治疗中。PI3K/AKT/mTOR信号通路对于调节肿瘤细胞的自噬和血管生成至关重要。目前尚不清楚这一信号通路是否在疟原虫感染治疗黑色素瘤的过程中发挥作用。

方法

建立了一个B16F10小鼠黑色素瘤模型。实验对象被随机分为对照组（Mel）和疟原虫感染组（Mel + Py）。使用透射电子显微镜观察自噬体的形态。通过苏木精和伊红（HE）染色以及免疫组化（IHC）来评估肿瘤的组织病理变化。此外，还进行了RT-qPCR和Western blot分析，以检测自噬相关因子（LC3-II、Beclin-1、Atg5、P62）和血管生成因子（HIF-1α、VEGF）的表达情况，并测量PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化水平。

结果

疟原虫感染显著抑制了黑色素瘤的生长，表现为肿瘤体积减小（p < 0.05）。这种感染还诱导了自噬体的形成和自噬性细胞死亡，这通过LC3-II、Beclin-1和Atg5表达的上调以及P62的降解得以证实。同时，该感染降低了HIF-1α、VEGF和CD31的表达，从而抑制了肿瘤的血管生成。从机制上讲，该感染特异性地降低了AKT和mTOR的磷酸化水平（p-AKT和p-mTOR），而没有改变总蛋白质水平，表明其抑制了PI3K/AKT/mTOR通路。

结论

疟原虫感染通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路的磷酸化、协同诱导自噬性细胞死亡以及抑制血管生成来发挥抗黑色素瘤作用。这项研究为基于疟原虫的治疗提供了新的分子基础，可能为黑色素瘤的治疗提供新的见解。