阿尔茨海默病早期嗅黏膜中性粒细胞免疫重塑及FPR1 PET成像监测

《Journal of Neuroinflammation》：Early neutrophil-associated immune remodeling in the olfactory mucosa detected by FPR1 PET in a mouse model of Alzheimer's disease

摘要

阿尔茨海默病（AD）是痴呆的主要病因，但病理变化早在认知症状出现前几年就已发生，这凸显了对临床前疾病相关过程的可及性标志物的需求。嗅觉系统在 AD 早期即受影响，但以往研究主要侧重于神经元病理或中枢嗅觉结构。在此，我们确定嗅黏膜（OM）是一个外周神经免疫界面，它经历早期的、以中性粒细胞为中心的重塑，并且适合体内成像。利用一种两阶段的气味驱动探索范式，我们发现 5xFAD 转基因（TG）小鼠在 3-4 月龄和 5 月龄时表现出改变的气味偏好行为。在 5 月龄时，Y 迷宫自发交替未检测到显著的基因型差异。对 CD45? 嗅黏膜免疫细胞进行的单细胞 RNA 测序显示，细胞格局显著向以中性粒细胞为主导的方向转变，伴随激活的中性粒细胞亚群扩增以及与髓系驱动的炎症和氧化应激反应相关的转录特征。免疫受体基因的差异分析鉴定出甲酰肽受体 1(Fpr1)——一种参与中性粒细胞趋化的受体——主要在中性粒细胞中表达，且在 TG 小鼠中群体水平的表达增加，反映了中性粒细胞的扩增。与这些变化一致，FPR1 正电子发射断层扫描（PET）显示，5 月龄和 8 月龄的 TG 小鼠嗅黏膜中的示踪剂摄取量升高。总之，这些发现确立了嗅黏膜作为监测早期 AD 相关免疫重塑的可及性外周神经免疫界面，并表明在该模型的疾病早期阶段，FPR1 PET 摄取的升高与中性粒细胞相关的免疫重塑相平行。