慢性高海拔暴露通过缺氧诱导红细胞扩张促进外周与中枢α-突触核蛋白积累并加重帕金森病神经病理

《Journal of Translational Medicine》：High-altitude environments elevate central and peripheral α-synuclein levels and accelerate PD-related pathology

　　

摘要

背景

高海拔暴露与帕金森病（PD）风险增加相关，可能通过缺氧性神经元损伤机制实现，但α-突触核蛋白（α-syn）的参与机制尚不明确。本研究整合人群调查、动物实验和临床横断面数据，以阐明高海拔环境在帕金森病发病机制中的作用。

方法

在高海拔地区的中老年居民中开展横断面研究。同时纳入其他队列（低海拔PD患者、低海拔对照组和高海拔对照组）进行血浆和红细胞α-syn测量，部分PD患者接受经颅超声检查以评估红细胞指标与黑质回声的关联。A53T转基因小鼠暴露于高海拔环境六个月，通过行为学测试、组学测序、α-syn检测及免疫组化进行评估。将PD患者的红细胞来源细胞外囊泡静脉注射入野生型小鼠，以评估其脑内进入能力。

结果

高海拔人群的帕金森病粗患病率倾向于高于全国平均水平。暴露于高海拔环境的A53T小鼠表现出更严重的运动功能障碍、脑内α-syn水平升高以及多巴胺能神经元显著丢失。组学分析显示，与低海拔A53T小鼠相比，高海拔A53T小鼠脑组织中IL-17、鞘氨醇-1-磷酸信号通路及氧化应激相关通路富集，提示血脑屏障破坏和α-syn清除障碍。在外周血中，高海拔小鼠和人类均显示出α-syn水平高于其低海拔对照组，红细胞指标与α-syn水平呈正相关。但在校正红细胞计数和血红蛋白后，高海拔与低海拔对照组的红细胞α-syn无显著差异。在小鼠中，静脉注射的人类来源红细胞囊泡可进入脑部。

结论

慢性高海拔暴露与外周和中枢α-syn积累相关，这可能由缺氧诱导的红细胞池扩张和α-syn负荷增加所驱动，从而加重帕金森病相关的神经病理改变。