综述：ctDNA指导ESR1突变检测与内分泌转换：晚期HR+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂进展后的治疗范式综述

《Journal of Translational Medicine》：ESR1 mutations in HR+/HER2? advanced breast cancer: ctDNA-guided detection and treatment sequencing

　　

摘要

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2?）乳腺癌是晚期乳腺癌（ABC）中最常见的分子亚型。CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合方案已成为标准一线治疗，并改善了众多患者的预后。然而，疾病进展几乎不可避免，其反映的是异质性耐药状态而非单纯的CDK4/6抑制剂失效。在诸多耐药机制中，ESR1突变是最具临床相关性的获得性内分泌耐药标志物。它们在芳香化酶抑制剂的筛选压力下产生，稳定了配体非依赖性的雌激素受体（ER）信号传导，直接削弱了雌激素剥夺策略的效果，同时保留了ER作为治疗靶点的脆弱性。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测将这些突变重新定义为克隆进化的动态标志物，使临床能够在影像学进展之前检测出新出现的ESR1突变克隆，并界定出一个可进行干预的"分子进展"窗口。PADA-1试验确立了在分子进展阶段转换内分泌治疗的理论依据，确证性III期SERENA-6试验则推动了口服选择性雌激素受体降解剂卡米斯特拉特在ESR1突变晚期乳腺癌中的监管获批。首个靶向蛋白降解嵌合体ER降解剂vepdegestrant也已在ESR1突变适应症中获得批准。本综述聚焦于ctDNA指导下的"检测并转换"范式，总结ESR1突变的结构生物学特征及克隆动态，批判性评估在分子进展阶段进行内分泌转换的证据及其现有局限。我们还将新出现的ER靶向药物、通路导向的联合方案以及抗体-药物偶联物整合到一个基于ESR1的CDK4/6抑制剂进展后治疗序贯框架中。