VERINA研究：维立西呱治疗印度恶化性射血分数降低的心力衰竭患者的IV期前瞻性多中心研究

《Cardiology and Therapy》：VERINA: A Phase IV Prospective Multicenter Study of Vericiguat in Indian Patients with Worsening Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

　　

摘要
引言：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者在发生心力衰竭恶化事件后仍处于心血管（CV）死亡和住院的高风险中。维立西呱（vericiguat）是一种用于治疗有症状慢性HF的处方口服药物，但其在印度成年患者中的数据有限。
方法：研究人员开展了一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂IV期研究，纳入患有慢性HFrEF且发生心力衰竭恶化事件的成年人。参与者在基础药物治疗（FMT）基础上接受维立西呱，并随访约48周。主要终点为CV死亡或首次HF住院。次要终点包括CV死亡、首次HF住院、全因死亡或首次HF住院、全因死亡及安全性结局。
结果：231例接受筛查的患者中，205例接受维立西呱并构成安全性分析集（SAF）；其中203例构成全分析集（FAS）。参与者平均年龄58岁。基线血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠–葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）使用率分别为52.7%和75.6%。第48周时，Kaplan–Meier（KM）估计值：主要终点10.1%，CV死亡3.3%，首次HF住院9.1%，全因死亡或首次HF住院11.5%，全因死亡5.9%。目标剂量达标率为91.6%，69.5%的参与者在第4周达到并维持10 mg。研究药物相关不良事件（AEs）报告于3.4%的参与者，需停药的治疗中出现的不良事件（TEAEs）为2.0%。
结论：在印度恶化性HFrEF患者中，48周维立西呱治疗观察到高目标剂量达标且无新安全性信号。试验注册：印度临床试验注册中心（CTRI）：CTRI/2022/11/047636。

研究背景：心力衰竭（HF）仍是全球重大健康负担，全球疾病负担（GBD）2021研究显示HF患病率和伤残损失健康寿命年增加，南亚是疾病负担增长最显著地区之一。印度国家心力衰竭注册（NHFR）纳入53个中心10,851例患者，报告HF人群相对年轻（平均约60岁，较高收入国家队列约年轻10岁）、以缺血病因为主、90天死亡率约14%，提示尽管接受基础药物治疗（FMT）仍存在持续残余风险。维立西呱为口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，增强一氧化氮–sGC–环磷酸鸟苷信号；VICTORIA试验显示在指南导向药物治疗基础上可降低恶化性HFrEF患者CV死亡或首次HF住院风险。2022 AHA/ACC/HFSA及2026 ESC HF指南推荐维立西呱作为近期恶化事件后有症状HFrEF患者的附加治疗。印度患者与指南代表人群在合并症负担、ARNI、SGLT2i及器械治疗背景使用方面存在差异，故需在印度IV期人群中评估维立西呱安全性和有效性。研究人员开展VERINA研究，评估印度HFrEF患者发生HF恶化事件后维立西呱的有效性和安全性，主要目的为评估CV死亡或HF首次住院发生情况；结果显示高目标剂量达标、无新安全性信号，支持维立西呱在印度常规临床实践中的可行性并补充印度IV期证据。

主要关键技术方法（≤250字）：VERINA为印度13个中心开展的前瞻性、多中心、开放标签、单臂IV期有效性与安全性研究；样本来源为印度13个中心筛查的231例患者，SAF为205例，FAS为203例。纳入≥18岁慢性HFrEF（LVEF<45%）且发生HF恶化事件（HF住院或门诊静脉利尿剂）且无既往维立西呱暴露者；排除筛选时临床不稳定、收缩压（SBP）<100 mmHg或症状性低血压、严重肝损害、估算肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min/1.73 m²或透析依赖、妊娠/哺乳、合用磷酸二酯酶-5抑制剂或其他sGC刺激剂等。维立西呱2.5 mg每日一次起始，约每2周根据SBP和耐受性上调至5 mg、10 mg；随访约48±2周。独立临床事件委员会（CEC）裁决CV死亡、首次HF住院和全因死亡；采用95%置信区间（CI）、年化事件率和KM估计进行描述性分析。

研究结果：
患者处置与治疗暴露（Patient Disposition and Treatment Exposure）：基于13个印度中心筛查231例，205例接受≥1剂维立西呱构成SAF，203例有至少一次基线后评估构成FAS；169例（82.4%）完成治疗，36例（17.6%）提前停药，最常见原因为患者决定（5.9%）或死亡（4.9%）；191例（94.1%）进入安全随访，189例（99.0%）完成随访。
基线特征（Baseline Characteristics）：队列相对年轻但高危，平均年龄58.0岁，≥65岁占34.1%，男性73.7%，女性26.3%；LVEF<30%者48.8%，多为NYHA II或III级；常见合并症为冠状动脉疾病63.9%、糖尿病45.9%、高血压42.4%；eGFR<60 mL/min/1.73 m²者42.0%，NT-proBNP中位数1262 pg/mL；背景FMT使用高，β受体阻滞剂84.9%、MRA 80.5%、SGLT2i 75.6%、ARNI 52.7%。与VICTORIA相比，VERINA更年轻（58.0 vs 67.0岁）且ARNI、SGLT2i使用率更高。
研究药物给药与随访（Administration of Study Drug and Follow-up）：维立西呱平均（标准差[SD]）及中位治疗持续时间分别为42.8（13.6）和48.0周；47.3%治疗>48周，39.0%治疗>32至<48周；199例中158例（79.4%）在最初2周内接受5 mg，41.3%在该剂量维持>2至4周；3例（1.5%）治疗期永久停药；早期滴定访视3和4分别90.4%、94.9%按方案升量，访视5和6分别93.4%、98.2%维持当前剂量。治疗期间β受体阻滞剂、MRA、SGLT2i使用率分别为82.9%、79.0%、72.7%；双联、三联、四联HF治疗柱分别为96.6%、74.1%、37.1%。
有效性结局（Effectiveness Outcomes）：48周治疗期间主要复合终点CV死亡或首次HF住院发生于19例（9.4%），年化绝对风险11.2%（95% CI 6.7–17.4%），第48周KM估计10.1%（95% CI 5.8–14.4%）；19例主要终点事件中首次事件为HF住院17例（8.4%）、CV死亡2例（1.0%，年化绝对风险1.1%）。作为次要终点并计入所有CEC裁决CV死亡，CV死亡6例（3.0%）；第48周KM估计：CV死亡3.3%（95% CI 0.7–5.9%）、首次HF住院9.1%（95% CI 5.0–13.3%）、全因死亡或首次HF住院11.5%（95% CI 7.0–16.1%）、全因死亡5.9%（95% CI 2.5–9.3%）；相应年化绝对风险分别为3.4%、10.0%、12.9%、6.2%。
亚组分析（Subgroup Analyses）：主要亚组分析显示≥65岁及NYHA III/IV症状者风险更高；<65岁与≥65岁年化绝对风险由8.6%升至16.5%，第48周KM估计由7.8%升至14.9%；NYHA II与III/IV级年化风险由6.2%升至26.7%，KM估计由5.9%升至22.0%。按索引事件，入组前3个月内HF住院者第48周主要复合终点KM估计16.5%（95% CI 8.3–24.7%，13/83），3–6个月者4.3%（95% CI 0.0–12.7%，1/24），更早HF住院史者6.1%（95% CI 0.9–11.3%，5/96）。次级亚组分析显示老年及功能受损更重者CV和HF事件率更高。
三级终点（Tertiary Endpoints）：滴定管理（Titration management）显示FAS中186例（91.6%）达到10 mg目标剂量，141例（69.5%）在第4周完成目标滴定并维持该剂量≥80%干预期；10例（4.9%）和7例（3.4%）最高剂量分别为5 mg和2.5 mg；平均暴露时间2.5 mg为16.5天、5 mg为21.7天、10 mg为280.5天；随访期间17例首次HF住院，年化率10.0事件/100患者年。事后分析（Post-hoc analyses）将未确定死亡归为CV死亡未改变有效性结果解释；研究共报告11例死亡，其中2例为未确定死亡。
安全性结局（Safety Outcomes）：SAF（N=205）中TEAE发生率53.7%，严重TEAE 9.3%，研究药物相关3.4%，导致停药2.0%，严重不良事件（SAEs）10.7%。常见TEAE系统器官分类为胃肠道事件13.7%、全身或给药部位疾病11.7%、心脏疾病10.7%、感染/侵染10.2%；发生≥3%的其他TEAE为发热4.4%、咳嗽4.4%、贫血3.4%、2型糖尿病3.4%。
不良事件（Adverse Events）：共11例死亡（10例TEAE和1例非治疗中出现AE）；SAF中8例归为CV死亡（含非CEC裁决死亡）、1例非CV死亡、2例未确定；无致死性AE被认为与研究干预相关。SAE最常与心脏疾病相关（8.8%），尤其心力衰竭（5.9%）；1例（0.5%）心力衰竭SAE被认为与研究干预相关。其他值得注意SAE类别包括感染2.9%、全身性疾病2.4%、代谢和营养疾病1.5%。按首选术语报告TEAE主要为头晕、头痛、低血压、体位性低血压、贫血、心力衰竭、胸部不适、鼻出血和皮疹，各≤1.0%。导致停药的TEAE主要为头晕、头痛、胸部不适、低钾血症、呼吸困难、低血压（各0.5%）；6.0%发生剂量降低，因AE永久停药1.5%；症状性低血压2.9%，无晕厥，1例相关体位性低血压（0.5%）。
临床实验室检查评估（Evaluation of Clinical Laboratory Tests）：实验室定义的TEAE包括低钠血症2.0%、低钾血症1.5%、血清胆红素升高1.0%、血清钾升高1.0%、血红蛋白降低0.5%；电解质失衡、高血糖、高钾血症、血肌酐升高各0.5%。
其他安全性评估（Other Safety Evaluations）：从基线至治疗结束仅见轻微生命体征平均变化：SBP +1.3 mmHg、舒张压（DBP）?0.2 mmHg、脉率?1.3 bpm；心电图评估发现2项临床显著异常（1项与心力衰竭SAE相关，1项为无关的心动过缓TEAE）；心电图和体格检查未报告新安全性担忧，无妊娠报告。202/205例可测维立西呱依从性，平均依从率94.9%，15例（7.3%）依从率<80%。

讨论部分总结：VERINA人口学与印度HFrEF流行病学一致，平均58岁与印度主要HF注册约56–62岁相当，但≥65岁比例仍提示残余风险。与VICTORIA、PARADIGM-HF、DAPA-HF相比，VERINA更年轻、基线NT-proBNP更低、收缩功能不全程度相当；VERINA第48周主要复合终点KM估计10.1%，VICTORIA维立西呱组中位10.8个月观察事件比例35.5%。差异可能与人选更年轻、NYHA II较多、NT-proBNP较低、未设利尿钠肽阈值、背景治疗及入选资格不同有关，研究目的并非直接比较。VERINA为满足印度卫生当局要求而设计的单臂开放IV期研究，可能存在选择/幸存者偏倚、医生决定合并治疗和残余混杂，停药后随访有限及事件数少限制精确性。肾功能不全与更高风险相关，第48周主要复合终点估计在eGFR>60、>30至≤60、≤30 mL/min/1.73 m²者分别为6.4%、15.4%、20.0%，与既往HFrEF研究一致。结果与AHA/ACC/HFSA 2022、ESC 2026及2025印度心力衰竭协会（HFAI）指南一致，支持维立西呱作为每日一次、SBP指导的治疗以应对HFrEF残余风险。维立西呱耐受良好，无新安全性担忧；TEAE、SAE、药物相关TEAE、因TEAE停药和致死性TEAE分别53.7%、10.7%、3.4%、2.0%、4.9%，与VICTORIA一致；血流动力学AE少，支持在FMT基础上耐受性。治疗持续性高，目标剂量达标91.6%，与VICTORIA 12个月89.2%相近，高于德国36%和日本32.3%的真实世界队列，可能与方案指导滴定、第14和28天计划访视、预设SBP算法、排除SBP<100 mmHg及NYHA II较多有关。优势为多中心、独立终点裁决、高背景FMT及48周持续性和滴定数据；局限为无对照组、未完全明确HF恶化事件至维立西呱开始间隔或区分住院与门诊静脉利尿剂、女性26.3%且未评估性别因素、稳定后由医生入组且无时间限制、背景治疗由医生决定且未分析剂量、样本量和事件数有限。

研究结论翻译：在印度恶化性HFrEF患者中，VERINA显示维立西呱作为一种指南推荐的恶化性HF口服药物，可在已建立的FMT中实施，具有高目标剂量达标率、良好的血流动力学耐受性和有利的早期安全性特征，从而确认其在印度常规临床实践中的可行性；本研究在维立西呱治疗期间观察到的48周临床结局为维立西呱用于恶化性HF患者增加了证据。