《Clinical Oral Investigations》：Postoperative pain outcomes following minor oral surgery in opioid tolerant patients: a retrospective cohort study
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背景：针对正在服用处方或非法阿片类药物的患者在接受口腔小手术后疼痛管理的循证依据有限。目前尚不清楚为阿片类药物初治（opioid na?ve）患者设计的标准镇痛方案能否为阿片类药物耐受（opioid tolerant）个体提供充分的疼痛缓解。本研究评估了标准术
背景：针对正在服用处方或非法阿片类药物的患者在接受口腔小手术后疼痛管理的循证依据有限。目前尚不清楚为阿片类药物初治（opioid na?ve）患者设计的标准镇痛方案能否为阿片类药物耐受（opioid tolerant）个体提供充分的疼痛缓解。本研究评估了标准术后镇痛方案在预期存在轻至中度疼痛的口腔小手术阿片类药物耐受患者中能否实现充分的疼痛控制。
方法：研究为单中心回顾性研究，纳入2020年5月至2024年5月期间在一所公立口腔外科服务部门接受口腔小手术的患者。患者若满足以下任一条件即被归类为阿片类药物耐受：处方阿片类药物使用超过一个月、接受美沙酮维持治疗、自报当前存在非法阿片类药物使用，或有记录在案阿片类药物使用障碍病史。阿片类药物初治患者作为对照组。标准术后镇痛方案为对乙酰氨基酚（paracetamol）和非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），除非存在禁忌证。主要结局为因术后疼痛返回就诊并需要额外阿片类药物镇痛。
结果：共有1,263份患者记录符合纳入标准，其中184例为阿片类药物耐受，1,079例为阿片类药物初治。与阿片类药物初治患者相比，阿片类药物耐受患者因术后疼痛返回就诊并需要额外阿片类药物镇痛的比例显著更高（28.8% vs. 2.2%；校正后比值比（adjusted OR）24.59，95%置信区间（CI）：13.26–45.62；p < 0.001）。该关联在人口统计学亚组和拔牙类型中保持一致。
结论：当前术后镇痛路径可能无法完全满足部分阿片类药物暴露患者的镇痛需求。本研究证明，阿片类药物耐受与需要额外阿片类药物镇痛的返回就诊风险增加相关。
临床相关性：阿片类药物耐受与术后疼痛控制不足的风险增加相关，提示需要在标准方案之外制定个体化镇痛策略。
一、研究背景与研究目的
术后疼痛管理是口腔外科安全与满意护理的核心环节。对于大多数接受口腔小手术的患者，术后疼痛可通过对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）等非阿片类镇痛药得到充分控制。然而，这些推荐几乎完全来源于阿片类药物初治（opioid na?ve）人群的研究数据。近年来，因慢性阿片类药物暴露、阿片类药物使用障碍或阿片类药物替代治疗而呈现阿片类药物耐受（opioid tolerant）状态的口腔手术患者数量不断增加。阿片类药物耐受通过受体下调和神经可塑性改变改变疼痛感知和镇痛反应性，并可能叠加阿片类药物诱导的痛觉过敏（opioid-induced hyperalgesia），进一步削弱镇痛效果。
在非牙科手术学科中，阿片类药物耐受已被证实与较差的术后疼痛结局和增加的镇痛需求相关。阿片类药物节约型多模式镇痛方案已被引入以应对这些挑战，但其在阿片类药物耐受患者中的有效性仍不一致。当前口腔科指南并未专门针对阿片类药物耐受患者的术后疼痛管理提出建议。长期接受阿片类药物治疗的患者构成一个临床上可识别的群体，其可能在口腔小手术后因疼痛相关原因返回就诊的风险增加。该关联究竟是反映阿片类药物耐受本身，还是反映其他患者及手术相关因素，目前尚不确定。本研究旨在确定阿片类药物暴露是否与口腔小手术后因疼痛返回就诊并需要镇痛升级的风险增加相关。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，研究地点为澳大利亚新南威尔士州Nepean Blue Mountains地方卫生区（NBMLHD）口腔健康服务部门口腔外科。研究纳入2020年5月至2024年5月期间接受口腔小手术的患者，包括简单拔牙和外科拔牙。临床数据来源于电子口腔健康记录系统（Titanium）和Cerner电子病历（eMR）PowerChart系统。患者被归类为阿片类药物耐受的标准包括：处方阿片类药物使用超过一个月、接受美沙酮维持治疗、自报当前非法阿片类药物使用和/或有记录在案阿片类药物使用障碍病史。排除标准包括：近六个月内处方阿片类药物使用不足一个月、诊断为干槽症或继发性术后感染、临床记录不完整无法评估术后镇痛方案。术后镇痛遵循世界卫生组织（WHO）指南，常规建议对乙酰氨基酚1 g和布洛芬400 mg每6小时一次，除非存在禁忌证。阿片类药物不常规处方，仅在患者因疼痛控制不足返回就诊时由临床医生决定使用。阿片类药物剂量采用澳大利亚和新西兰麻醉医师学院（ANZCA）阿片类药物剂量等效换算表转换为口服吗啡毫克当量日剂量（oMEDD）。统计分析采用描述性统计、卡方检验、t检验以及单因素和多因素逻辑回归分析。
三、研究结果
研究人群：共1,263份患者记录符合纳入标准，其中184例（14.6%）为阿片类药物耐受，1,079例（85.4%）为阿片类药物初治。两组男性比例相近（61.95% vs. 63.11%），平均年龄相当（51.2岁 vs. 51.16岁）。阿片类药物耐受患者吸烟和饮酒率显著高于初治组（28.8% vs. 6.95%，p < 0.001）。简单拔牙在阿片类药物耐受组中比例显著更高（11.4% vs. 6.5%，p < 0.05），而外科拔牙在初治组中比例显著更高（p < 0.05）。
阿片类药物耐受与娱乐性药物使用：因术后疼痛返回并需要额外阿片类药物镇痛的发生率在阿片类药物耐受组为53/184例（28.80%），初治组为24/1,079例（2.22%）。事后效能分析显示在双侧α水平0.05下检测组间差异的效能为100%。单因素回归分析中，吸烟/饮酒（OR 3.24，95% CI: 1.86–5.63；p < 0.001）、阿片类药物耐受（OR 17.78，95% CI: 10.62–29.77；p < 0.001）和娱乐性药物使用/美沙酮暴露（OR 30.27，95% CI: 13.58–67.46；p < 0.001）与返回就诊显著相关。多因素调整后，吸烟/饮酒不再显著（aOR 0.83，95% CI: 0.42–1.67；p = 0.604），而阿片类药物耐受（aOR 24.59，95% CI: 13.26–45.62；p < 0.001）和娱乐性药物使用/美沙酮暴露（aOR 59.28，95% CI: 21.81–161.14；p < 0.001）仍是独立预测因素。
性别：阿片类药物耐受组中，男性返回就诊率为30.70%，女性为27.14%。性别在多因素分析中与术后阿片类药物相关返回就诊无显著关联。
拔牙类型：阿片类药物耐受组中，简单拔牙返回率为23.80%（n = 5），外科拔牙为29.99%（n = 48）。初治组中简单拔牙无返回病例，所有返回均发生在外科拔牙后（2.38%，n = 24）。拔牙复杂程度与返回就诊无显著相关性。
原住民身份：阿片类药物耐受的原住民患者中，男性返回率为25.9%（n = 7），女性为6.3%（n = 1）。原住民身份在多因素分析中无显著关联（aOR 0.52，95% CI: 0.26–1.05；p = 0.069）。
口服吗啡毫克当量日剂量：在返回就诊的53例阿片类药物耐受患者中，30例接受较低的oMEDD（≤12 mg/天），对应对乙酰氨基酚–可待因组合等弱阿片类药物方案。该组中位oMEDD显著低于未返回就诊的阿片类药物耐受患者（≤12 mg/天 vs. 30 mg/天，p < 0.05）。年龄分层分析显示不同年龄组中位oMEDD存在差异，35–44岁患者数量最多（n = 9），85–89岁患者中位oMEDD最高（42.5 mg/天）。
四、讨论与结论
讨论部分总结：本回顾性队列研究证明，接受口腔小手术的阿片类药物耐受患者在使用为初治患者设计的标准镇痛方案时，非计划返回诊所的比例显著更高，表明其术后疼痛控制不足的风险显著增加。调整后比值比进一步增大（阿片类药物耐受从17.78增至24.59，娱乐性药物使用/美沙酮从30.27增至59.28），表明这些因素独立相关，不受人口学或手术特征解释。近三分之一的阿片类药物耐受患者返回就诊需要额外阿片类药物镇痛，而初治患者仅为2%以上。阿片类药物耐受通过受体下调和阿片类药物诱导的痛觉过敏改变伤害性处理，可能不仅降低对阿片类药物的反应性，也降低对非阿片类镇痛药的反应性，从而限制以对乙酰氨基酚和NSAIDs为主的常规方案的效力。阿片类药物节约型多模式镇痛方案在初治人群中成功，但在耐受患者中未加修改地应用可能不足。研究提示需要术前识别阿片类药物耐受患者、制定个体化镇痛计划，并考虑加巴喷丁类等辅助药物。接受低oMEDD（弱阿片类药物组合）的患者返回频率更高，提示弱阿片类药物在急性术后疼痛中疗效有限。吸烟和饮酒在耐受患者中更普遍，但调整后不再显著，表明阿片类药物耐受本身起核心作用。原住民女性患者比例低的问题值得关注，但亚组样本量小，不应过度推广。
结论翻译：本研究证明，接受口腔小手术的阿片类药物耐受患者在使用为阿片类药物初治患者设计的标准方案时，术后疼痛控制不足的风险增加。近三分之一的患者需要额外阿片类药物镇痛，而初治患者中仅有一小部分。阿片类药物暴露成为与较高返回就诊率相关的临床相关标志物。虽然阿片类药物节约型多模式镇痛仍然重要，但在该人群中不加修改可能不足。术前评估中识别阿片类药物耐受并制定个体化术后疼痛管理策略对于改善结局和维持负责任的阿片类药物管理至关重要。需要进一步的前瞻性研究来建立循证指南。
