《Journal of Hematology & Oncology》：Cancer metastasis: biological mechanisms, therapeutic bottlenecks, and emerging interventions
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转移性癌症仍然是主要的临床挑战，其驱动力在于播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTCs）对多样化组织环境和治疗压力的持续适应。尽管当前的治疗手段——包括常规疗法、小分子药物、抗体-药物偶联物（antibody-drug conj
转移性癌症仍然是主要的临床挑战，其驱动力在于播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTCs）对多样化组织环境和治疗压力的持续适应。尽管当前的治疗手段——包括常规疗法、小分子药物、抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）和免疫疗法——已在特定患者中改善了临床结局，但它们很少能实现持久的疾病控制，其主要原因在于转移级联的每个阶段都存在独特的治疗瓶颈。本综述审视了这些瓶颈，并识别出在每个转移阶段可被靶向的治疗脆弱点。跨阶段的适应性程序——涵盖遗传、表观遗传、代谢、免疫和微环境的改变——被关联到它们所驱动的特定治疗失败模式，从而将潜在机制与其相应的临床后果联系起来。新兴的治疗策略在转移阶段的背景下进行了讨论，并提出了联合方案的一般设计原则。研究人员还强调了液体活检引导的动态治疗调整以及先进的临床前模型在指导患者选择、治疗时机以及旨在克服耐药性的治疗方案设计方面的潜力。通过整合转移生物学、治疗失败的机制以及新兴干预措施，本综述提供了一个框架，用以理解和靶向那些限制转移性癌症获得持久疾病控制的瓶颈。
阶段特异性转移生物学及其治疗意义
传统上转移被视为逐步级联过程，但现代谱系示踪和基因组研究揭示其高度异质性，涉及线性进展、平行进展、分支进化、多克隆播种、转移灶间播种和自我播种等多种模式。这种克隆异质性促进获得性耐药并增加临床治疗设计的复杂性。治疗脆弱点在于预测多克隆适应，但实时克隆监测的有效生物标志物仍然有限。
转移起始：表型可塑性与可逆的细胞状态转换
转移起始部分由癌细胞可塑性驱动，使肿瘤细胞能在上皮、混合和间质状态间可逆转换。上皮-间质转化（EMT）代表动态光谱，常产生部分或混合的上皮/间质（E/M）状态。与完全间质细胞相比，混合E/M细胞表现出增强的集体迁移、更高的干性、在循环中更优的存活能力以及更强的转移定植能力。在远处器官，肿瘤细胞可能经历间质-上皮转化（MET），重新获得利于转移定植的上皮特征，且MET并非简单逆转EMT，而是产生带有EMT记忆的新上皮状态。此外，存在不依赖EMT的播散机制，如黑色素瘤中的贴壁-悬浮转化。转移能力源于动态、可逆的细胞状态而非稳定的干细胞群体。在结直肠癌中，转移起始的关键事件是获得高度可塑的祖细胞样胎儿状态。这一可塑性构成治疗瓶颈，因为靶向单一成分难以取得广谱抗转移效果。
局部侵袭与微环境重塑
局部侵袭涉及恶性细胞脱离原发肿瘤并突破基质屏障。不完全EMT允许连接复合体部分保留，从而实现集体迁移。混合E/M细胞常富集于侵袭前沿，形成突起促进基底膜穿透。肿瘤微环境（TME）通过细胞外基质（ECM）重塑和基质细胞串扰调控局部侵袭。癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌基质金属蛋白酶（MMPs）并通过整合素介导的粘附和收缩力排列胶原纤维，创造裂隙促进集体迁移。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），尤其是SPP1+巨噬细胞，常在侵袭前沿积聚，建立促转移和免疫抑制微环境。髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）共同建立局部免疫抑制生态位。该阶段的治疗机会包括靶向趋化因子轴、重编程CAFs或降低基质硬度，以及调节免疫抑制细胞。
血管生成、血管重塑与细胞内渗
缺氧激活HIF-1α并上调血管内皮生长因子（VEGF），驱动内皮细胞出芽和新血管形成。肿瘤血管结构功能异常，表现为不连续的内皮连接、不完整的基底膜和周细胞脱落，这促进肿瘤细胞进入循环并损害免疫浸润和药物递送。淋巴管生成由VEGF-C/D-VEGFR2/3信号驱动，促进淋巴途径播散。内渗过程中，肿瘤细胞分泌因子破坏内皮连接并产生膜突起物理穿透血管壁。血管正常化策略通过控制使用抗血管生成剂可限制肿瘤细胞内渗、缓解缺氧并改善药物递送和免疫浸润。
循环肿瘤细胞与循环中的存活
循环肿瘤细胞（CTCs）面临失巢凋亡和免疫攻击两大挑战。CTCs通过多种机制逃避失巢凋亡，包括整合素信号激活、受体酪氨酸激酶维持生存回路、EMT增强抗凋亡能力、流体剪切应力诱导适应性反应（如部分EMT和抗氧化程序上调）、代谢重编程（增强脂质合成和铁螯合以减少氧化应激和铁死亡抵抗），以及自噬清除受损细胞器。部分CTCs可进入休眠状态并在外渗后持续存在，导致疾病复发。循环肿瘤微栓子（CTMs）比单个CTCs具有更高转移潜能，得益于集体播散模式带来的优越存活、免疫逃逸和远处定植能力。CTMs通过与血小板、中性粒细胞等血细胞相互作用获得保护，并通过中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成进一步促进存活。
外渗与归巢
外渗是CTCs在远处血管床停滞并穿出血管壁的过程。器官趋向性受多重因素调控，包括血管解剖学、特异性粘附分子表达和趋化因子受体-配体相互作用。CTCs在毛细血管床机械截留后，通过整合素介导的牢固粘附、分泌因子增加血管通透性、以及利用肿瘤细胞来源或白细胞协助的迁移机制完成外渗。
播散肿瘤细胞的定植与休眠
到达远处器官后，播散肿瘤细胞（DTCs）面临三种命运：消除、潜伏休眠或进展为显性转移。休眠包括细胞周期阻滞的细胞休眠和微小病灶长期维持的肿瘤团块休眠。休眠调控涉及多个信号通路，如p38/ERK比值、TGF-β2/p38/Dec2/Sox2R通路和NR2F1/RARβ轴。微环境因素如骨中的骨桥蛋白和肺中的纤连蛋白调控休眠与增殖的转换。免疫监视在休眠维持中起关键作用，CD8+T细胞和NK细胞介导的免疫压力迫使DTCs保持休眠状态。
