代谢应激下肠道微生物来源吲哚-3-乙酸经AHR通路介导PCOS颗粒细胞功能障碍

《Journal of Ovarian Research》：A Bacteroides fragilis–indole-3-acetic acid–AhR axis aggravates PCOS-like ovarian dysfunction under metabolic stress

　　# 摘要## 背景多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性的生殖和代谢紊乱疾病。在代谢不利条件下，肠道微生物相关代谢物是否参与卵巢功能障碍尚不清楚。我们调查了伴有超重/肥胖的PCOS女性的微生物相关代谢改变，并探索了吲哚-3-乙酸（IAA）的功能相关性。## 方法招募伴有超重/肥胖的PCOS女性及非PCOS不孕对照，进行临床微生物组和代谢组学检测。利用整合多组学分析微生物特征与IAA代谢的关联。在体外检测脆弱拟杆菌（*Bacteroides fragilis*）的IAA产生能力。进一步在小鼠基础饮食和高脂肪饮食（HFD）诱导的代谢应激条件下评估*脆弱拟杆菌*和IAA的作用，并在KGN颗粒细胞中检测有或无棕榈酸（PA）诱导的脂毒性应激时的IAA相关AHR信号反应。## 结果探索性临床检测发现，伴有超重/肥胖的PCOS女性肠道微生物和吲哚相关代谢特征发生改变，包括*脆弱拟杆菌*丰度增加和IAA水平升高，且二者呈正相关。血清和卵泡液中IAA水平也升高。本研究所用的*脆弱拟杆菌*菌株可在体外产生IAA。在小鼠中，单独给予*脆弱拟杆菌*或IAA暴露，在基础饮食条件下未产生可检测的明显卵巢异常；但当任一干预与HFD诱导的代谢应激联合时，可观察到特定的卵巢、内分泌和动情周期异常。在KGN细胞中，IAA抑制增殖并改变G1/S细胞周期进程，伴随AHR表达增加和核转位。AHR抑制或敲低部分减轻了PA+IAA相关的细胞周期改变。PA诱导的脂毒性应激进一步增强了IAA相关的细胞反应。## 结论这些发现支持在代谢应激条件下，微生物相关IAA信号、颗粒细胞功能障碍和特定PCOS样异常之间存在情境依赖关系，其中AHR参与细胞反应。临床微生物-代谢物关联是在伴有超重/肥胖的PCOS女性中发现的，需要在瘦型PCOS人群和更广泛的PCOS表型中进行验证。