膝关节软骨修复术后预后因素与不同术式及疾病背景的相关性：一项系统综述

《Knee Surgery & Related Research》：Prognostic factors associated with outcomes after knee cartilage repair across different procedure types: a systematic review

　　

目的 识别并描述在不同术式及疾病背景下与膝关节软骨修复术后结局相关的预后因素。 方法 检索PubMed、Embase、Cochrane Library及Google Scholar，检索时间从建库至2026年8月29日，同时进行前向和后向引文检索。纳入标准为定量评估膝关节软骨修复术后基线因素与术后结局关联的研究。两名评审员独立筛选文献、提取关联层面数据，并应用预后研究质量（quality in prognosis studies, QUIPS）工具进行评估。由于效应量无法统一，研究结果未进行meta分析，而是按疾病背景、术式、因素、结局及随访时间进行结构化综合。 结果 共纳入31篇文献，文献层面样本量合计13,022例；由于队列重叠，无法确定独立受试者数量。在37个研究-分析单元中，29个存在高偏倚风险，8个为中等偏倚风险，无一为低偏倚风险。在单纯骨髓刺激（marrow stimulation）中，两项高偏倚风险的多变量分析显示年龄增长与短期和长期结局较差相关，而病变大小在不同结局和随访时间中的结果不一致。自体软骨细胞移植（autologous chondrocyte implantation, ACI）/基质诱导自体软骨细胞移植（matrix-induced autologous chondrocyte implantation, MACI）研究报告了涉及年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）、基线状态、缺损特征、既往手术及制备变量的结局特异性关联。校正后的同种异体骨软骨移植（osteochondral allograft, OCA）失败分析确定了年龄、BMI、诊断、移植物面积及骨性力线矫正为候选因素；临床阈值和机器学习结果仍具有背景依赖性。在骨关节炎相关的细胞治疗队列中，一项校正分析显示年龄较大和双极病变与长期失败相关，而其他结果不精确或来源于重叠队列。没有任何因素在不同术式或结局中被一致证实。由于显著的异质性、特定背景下证据稀少以及普遍较高的偏倚风险，未应用正式的证据确定性框架；无法进行不同术式间的确定性比较。 结论 现有证据在特定疾病、术式、结局和随访背景下识别出候选预后关联。然而，显著的临床异质性、潜在的混杂因素、队列重叠及特定背景下证据稀少限制了研究结果的确定性和普适性。证据不支持普遍适用的临床截断值，也不支持预后效应在不同术式间存在差异的结论。 证据等级：Ⅳ级，纳入Ⅰ–Ⅳ级研究的系统综述。

论文主体内容总结

引言

膝关节局灶性软骨缺损是疼痛和功能受限的常见原因，但关节软骨自身修复能力极为有限。微骨折（microfracture）仍是最常用的软骨修复技术之一，而包含生物增强的术式正日益普及，以克服骨髓刺激的局限性。随着这些选择的不断发展，识别影响临床结局的因素变得日益重要。微骨折通过穿透软骨下骨释放骨髓来源间充质细胞，形成纤维软骨样修复组织，虽然应用广泛且成本效益高，但其长期耐久性有限，尤其在较大病变或高需求患者中。除单纯骨髓刺激外，部分软骨修复术式将骨髓刺激与生物制剂联合应用；细胞类软骨植入术，包括自体或特征化软骨细胞植入及某些间充质基质细胞术式，可在不进行骨髓刺激的情况下实施；骨软骨或支架类术式则构成另一类独立的治疗路径。这些术式类别在生物学机制、手术技术和临床适应证方面存在显著差异，因此其预后发现不宜作为单一的增强术式组进行解读。既往系统综述提供了软骨修复预后因素的宝贵见解，但尚未在不同疾病背景下对机制上截然不同的软骨修复方法进行术式特异性的系统映射。因此，本系统综述旨在不同术式类别和疾病背景下识别并描述膝关节软骨修复术后结局相关的预后因素，分别对局灶性软骨缺损和骨关节炎相关软骨病变进行评估。

方法

检索策略

研究方案已在PROSPERO注册（CRD420251249852），并按照PRISMA 2020规范报告。在PubMed、Embase、Cochrane Library和Google Scholar中进行结构化文献检索，检索时间从建库至2026年8月29日。检索策略结合膝关节软骨病变术语与术式特异性概念，涵盖骨髓刺激、自体或基质相关软骨细胞植入、间充质基质或干细胞术式、基质血管组分、骨髓抽吸浓缩物、骨软骨自体或同种异体移植、马赛克成形术、支架类修复及其他软骨修复术式，同时结合预后和预测概念。检索不设日期或语言限制，英文资格在筛选阶段评估。对纳入文献还进行了前向和后向引文检索。

纳入标准

纳入标准包括：（1）年龄18岁及以上、因局灶性软骨缺损或骨关节炎相关软骨病变接受膝关节软骨修复的成人；（2）评估单纯骨髓刺激、骨髓刺激联合生物增强、细胞类软骨植入或骨软骨/支架类术式的研究；（3）分析预后因素与临床或影像学结局关联的研究；（4）报告基线特征与术后结果之间可定量提取关联的研究；（5）以英文发表的原创同行评审文献。排除标准包括：评估范围外术式、缺乏合格预后因素分析、重叠队列中无新增预后信息以及不符合设计类型的研究。重叠队列的报告不自动排除，若提供独特的预后因素、结局或随访信息则予以保留，但不作为同一因素-结局-时间点关联的独立证据。

术式分类

术式根据其主要治疗机制分为四类：（1）单纯骨髓刺激术式；（2）骨髓刺激联合生物增强；（3）不进行骨髓刺激的细胞类软骨植入；（4）骨软骨或支架类术式。混合治疗队列的研究单独识别。研究人群分为两类疾病背景：局灶性软骨缺损和骨关节炎相关软骨病变。

数据提取与偏倚风险评估

两名评审员独立提取数据，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、证据等级、样本量、疾病背景、病变病理、骨关节炎诊断标准、Kellgren–Lawrence分级、患者和病变特征、术式类别、结局指标及预后因素-结局关联。对每项关联还提取因素定义或截断值、结局和随访时间点、统计模型、校正状态、效应估计及95%置信区间和协变量。所有基线患者、疾病、病变和术式相关变量均提取，包括年龄、性别、BMI、吸烟、基线患者报告结局或活动状态、症状持续时间、病变大小、数量和位置、骨关节炎严重程度或Kellgren–Lawrence分级、既往手术、伴随术式及治疗相关变量。术后变量不作为基线预后因素。队列重叠通过比较机构、招募期、纳入标准、治疗和样本量进行评估，重叠队列在同一因素-结局-时间点综合中仅允许一篇报告贡献。研究设计层面，随机对照试验采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估，非随机队列或病例系列采用非随机研究方法学指数（methodological index for nonrandomized studies, MINORS）评估。所有预后因素分析均使用预后研究质量（QUIPS）工具评估，涵盖六个领域：研究参与、研究失访、预后因素测量、结局测量、研究混杂及统计分析和报告。每个领域判定为低、中或高偏倚风险，不计算数值汇总评分。

统计分析

由于研究在设计、患者人群、病变特征、手术技术和结局报告方面存在显著异质性，无法进行定量meta分析。研究结果按疾病背景、术式类别、预后因素、结局领域和随访时间进行分层结构化综合。结局领域分为术后最终状态、相对基线变化、最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）达成、患者可接受症状状态（patient acceptable symptom state, PASS）达成、失败或再手术、活动度及结构影像或关节镜结局。随访分为短期（≤2年）、中期（>2至<5年）和长期（≥5年）。校正后的多变量估计优先用于解读，单变量比较、亚组分析和相关性单独报告。所有合格发现无论统计学显著性均予保留。QUIPS判定定性纳入解读，不转换为数值权重。整体偏倚风险分类为：至少一个领域为高则高，至少一个领域为中且无高则中，仅所有六个领域均为低则为低。由于无分析单元为低整体偏倚风险，无法进行仅低风险敏感性分析。鉴于显著异质性、特定疾病-术式-结局层内证据稀少及普遍高偏倚风险，未应用正式的确定性证据框架。

结果

纳入研究特征

四个检索来源共识别1691条记录，去除987条重复后，704条记录进入筛选，645条在标题和摘要阶段被排除。59篇文献进行全文评估，28篇在全文评估后排除，31篇符合纳入标准。前向和后向引文检索未发现额外合格文献。报告层面样本量合计13,022例，但由于确认和可能的重叠，无法确定独立受试者数量。31篇纳入报告中，26篇评估局灶性软骨缺损，4篇评估骨关节炎相关软骨病变，1篇包含局灶性或混合骨软骨诊断。1篇报告为Ⅰ级证据，13篇为Ⅲ级，17篇为Ⅳ级。纳入术式涵盖单纯骨髓刺激、骨髓刺激联合或不联合生物增强、自体软骨细胞、间充质基质细胞或相关产品的细胞植入、骨软骨自体或同种异体移植、支架类术式及混合或比较性软骨修复队列。多数研究为Ⅲ–Ⅳ级观察性研究，另纳入1项随机对照试验。队列重叠评估确认或可能重叠的报告簇包括：两篇Kreuz报告描述同一微骨折队列；Koh报告明确包含在Kim的非支架组内，后续Kim报告可能为延展的重叠队列；两篇Ramkumar报告分析同一同种异体骨软骨移植队列；Rush微骨折报告、德国ACI/MACI报告及特殊外科医院骨软骨移植报告之间可能存在部分重叠。重叠报告在提供独特因素、结局或随访信息时予以保留，但不作为同一因素-结局-时间点单元的独立证据。

方法学质量与偏倚风险评估

研究设计层面，30篇非随机报告采用MINORS评估，4篇比较性报告总分为19–20分，其余26篇非比较性报告平均分为11.5±1.1分（范围9–13分）。唯一随机对照试验采用RoB 2评估，无领域判定为高偏倚风险。提取包含98条关联条目，归为37个研究-分析单元。29个单元判定为高整体偏倚风险，8个为中等风险，无一为低风险。高风险判定主要出现在研究失访、研究混杂和统计分析与报告领域。术后变量和机器学习特征排序被单独识别，不等同于基线独立预后关联。

预后因素关联的结构化综合

在局灶性缺损接受单纯骨髓刺激的队列中，两项高偏倚风险多变量分析显示年龄增长与结局较差相关。Chahla等报告24个月时MCID达成（OR, 0.61）和PASS达成（OR, 0.86）的比值比降低，但未报告95%置信区间；Steadman等报告年龄增长与长期Lysholm改善较少相关（标准化B, ?0.299; P = 0.011; 95%置信区间未报告）。Asik及重叠Kreuz报告的单变量比较方向一致，但不作为独立校正证据。病变大小结果不一致：Chahla等报告较大病变与6个月MCID达成率较低相关，而Steadman等的校正长期系数未确立明确关联，Asik等中<2 cm2病变优于≥2 cm2的结果为单变量分析。其他单纯骨髓刺激后的发现具有结局、时间点或因素编码特异性。男性与Chahla等校正模型中的PASS达成相关，而Vanlauwe等微骨折组中女性患者5年失败风险更高（RR, 4.78; 95% CI 1.49–15.62）。较高基线KOOS评分与结局特异性PASS达成相关，但未推广至MCID、变化或最终评分结局。病变位置发现采用解剖学不同比较，BMI和症状持续时间的可用发现主要为单变量或不完整报告。

在混合或比较性局灶性缺损队列中，报告的关联通常不能归因于单一术式。Saad Berreta等的主要微骨折队列中部分受试者接受骨髓抽吸浓缩物（bone marrow aspirate concentrate, BMAC）增强，因此队列范围的年龄、性别、体重或BMI、病变大小、Kellgren–Lawrence分级和基线患者报告结局指标（patient-reported outcome measures, PROMs）关联保留为混合MFx±BMAC发现。BMAC与MFx的单变量比较未显示明确差异，但增强亚组样本量小。Sato等报告混合软骨修复队列中术前全关节MRI退变程度更大与术后部分PROMs较差相关，为单变量相关性。德国软骨注册中心中，双极病变与匹配的单极病变相比，KOOS改善较少且24个月MCID达成率较低，但队列包含多种软骨修复术式。Wang等分析的支架组中，年龄和BMI增加及既往微骨折与部分2年结局相关，但不同结局间发现不一致且精确性报告不完整。Solheim等的微骨折-马赛克成形术合并发现仅作描述性保留，Vanlauwe等中的症状持续时间视为可能的治疗效应修饰而非术式特异性预后关联。

在局灶性缺损接受ACI或MACI的队列中，关联因因素、结局和随访时间而异。Koch等报告男性和BMI为20–29 kg/m2的患者长期PASS达成率更高，但分析存在高偏倚风险。Tierney等报告年龄增长和植入细胞数增加与1年Lysholm评分较低相关，基线Lysholm评分较高和外侧而非内侧股骨髁位置与较高评分相关，4级缺损较3级缺损长期下降更快。在一项中等偏倚风险的10年结构分析中，较大缺损面积和更多既往手术次数与胫股MACI术后10年影像学结局较差相关。Weishorn等报告MACI术后10年结局中年龄、性别、BMI、病变大小、位置及伴随术式等因素的影响因结局指标不同而异。Seiferth等基于德国软骨注册中心的倾向评分匹配分析显示，既往膝关节手术对ACI术后临床结局的影响因手术类型和结局指标不同而异。Philippe等报告GMP过程控制动力学指标，包括初始软骨细胞产量和群体倍增时间，可作为ACI预后的临床生物标志物。Gillinov等报告533例ACI患者中，年龄较轻、男性及某些病变特征与5年翻修手术风险较低相关。

在同种异体骨软骨移植（OCA）的校正失败分析中，年龄、BMI、诊断、移植物面积和骨性力线矫正被确定为候选因素。Byrne等基于全国数据库的研究显示，年轻年龄和伴随或既往骨性力线矫正术式与OCA失败风险降低相关。Wang等对560膝的多变量分析报告年龄、BMI、诊断、移植物面积及骨性力线矫正为失败相关因素。Cook等报告中期失败率、时机和机制，识别风险因素和可修正变量。Yazdi等报告至少5年随访中性别在临床显著结局达成方面的差异。Owusu-Akyaw等报告SF-36身体组分评分可预测股骨OCA术后实现临床有意义改善。Ramkumar等的机器学习分析报告术前心理健康和影像学及患者因素与临床有意义结局和术后生活质量相关，但结果具有背景依赖性。Wright-Chisem等报告自我报告药物过敏对OCA术后临床显著改善无明确影响。Merkely等报告高血压在ACI中与失败率增加相关，但在OCA中未显示同样关联。

在骨关节炎相关的细胞治疗队列中，一项校正分析显示年龄较大和双极病变与长期失败相关，而其他发现不精确或来源于重叠队列。Kim等报告间充质干细胞植入骨关节炎膝关节的中期结局和467例患者的生存分析。Koh等和Kim等的重叠Yonsei队列中，病变大小和基质血管组分细胞数影响骨关节炎患者植入结局。Kim等还报告纤维蛋白胶作为支架对间充质干细胞植入结局的影响。这些发现中部分来源于重叠队列，不视为独立证据。

讨论与结论

现有证据在特定疾病、术式、结局和随访背景下识别出候选预后关联，但没有任何因素在不同术式或结局中被一致证实。显著的临床异质性、潜在混杂、队列重叠及特定背景下证据稀少限制了研究结果的确定性和普适性。证据不支持普遍适用的临床截断值，也不支持预后效应在不同术式间存在差异的结论。由于无分析单元为低整体偏倚风险，未分配正式的证据强度等级。因证据稀少、异质性大且未进行meta分析，未进行正式的发表偏倚评估，发表偏倚和选择性结局报告无法排除。证据等级为Ⅳ级，为纳入Ⅰ–Ⅳ级研究的系统综述。