《Neurological Research and Practice》：Stroke-associated pneumonia: from immunodepression to bedside management and future research directions
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卒中相关性肺炎（SAP）是急性卒中后最常见的并发症之一，约影响八分之一的卒中患者。除延长住院时间和增加医疗费用外，它也是导致死亡和功能恢复不良的主要危险因素。SAP的病理生理学由两个汇聚的过程驱动：由吞咽困难及气道清除反射减弱导致的局部气道防御受
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卒中相关性肺炎（SAP）是急性卒中后最常见的并发症之一，约影响八分之一的卒中患者。除延长住院时间和增加医疗费用外，它也是导致死亡和功能恢复不良的主要危险因素。SAP的病理生理学由两个汇聚的过程驱动：由吞咽困难及气道清除反射减弱导致的局部气道防御受损，以及由自主神经系统功能障碍驱动的系统性卒中诱导的免疫抑制。尽管卒中后免疫抑制是SAP的主要危险因素，但它可能限制脑内不必要的自身免疫反应。相反，SAP本身可能驱动神经炎症，并促成卒中后认知障碍。尽管其临床重要性显著，但指导SAP预防、诊断和治疗实践的高质量证据仍然稀缺，指南推荐大多基于专家共识。SAP的诊断建议基于标准化临床标准，辅以胸部X线摄影，并在存在不确定性的情况下将C反应蛋白（CRP）作为辅助指标。确诊后，指南建议根据当地方案及时启动经验性抗生素治疗。相比之下，预防性抗生素，即使对高风险患者，既不能改善临床结局，也不能降低SAP发生率。因此，目前推荐的SAP预防策略主要集中于吞咽困难管理和早期活动。本综述整合了SAP的病理生理学、长期后果及基于当前卒中后免疫学知识的未来研究方向，并结合近期欧洲卒中组织（ESO）指南及相关指南中关于SAP预防、诊断和治疗的内容。
论文主体内容学术总结
流行病学
SAP定义为卒中发生后7天内出现的下呼吸道感染谱，最常见于卒中后第3天左右。约八分之一的卒中患者发生SAP，远高于其他住院患者（1.6%）。然而，不同卒中单元之间的发病率存在差异，且研究间高度异质性可能源于卒中单元管理或诊断标准的不同。SAP的后果严重：卒中伴SAP患者的住院死亡率为21.6%，重症卒中伴SAP患者与无SAP的重症卒中患者相比，住院死亡风险增加约40%。除死亡率和不良功能结局增加外，SAP还与更高的经济负担、更高的机构收治率、住院时间延长、重症监护时间延长、呼吸衰竭和卒中复发相关。吞咽困难是最重要的临床危险因素，吞咽困难和SAP风险均与卒中严重程度相关：NIHSS评分≤4的患者肺炎风险为1%–2%，而NIHSS≥16的患者风险增至约28%。年龄、男性、卒中前残疾及卒中前疾病（如慢性阻塞性肺疾病）也是危险因素。关于SAP致病病原体的高质量数据有限，最常见的病原体为革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌，尤其是肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，而肺炎链球菌仅在3.5%的病例中检出。
SAP的病理生理学
SAP的病理生理学由卒中后的躯体功能障碍和免疫抑制共同驱动。吞咽困难、意识水平降低以及咳嗽等气道清除机制减弱促进误吸。除误吸外，临床前和观察性研究还提出了肠道来源的细菌易位至肺部的途径。然而，仅误吸并不能解释SAP，因为微量误吸在健康个体中常见且不导致肺炎，而大量误吸在卒中患者中罕见。动物实验表明，卒中动物在细菌暴露后比假手术动物对肺炎更易感。卒中后细胞损伤和缺氧相关应激引起脑内局部神经炎症，并以梗死体积依赖的方式塑造系统性免疫应答。受损的抑制性通路和局部细胞因子（如IL-1β和TNFα）导致交感神经系统、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活。交感神经系统激活伴随儿茶酚胺释放至血液和淋巴器官，在卒中后数小时内即开始。在小鼠实验性卒中后脾脏中，这导致边缘区B细胞丢失和系统性IgM减少，由交感β受体介导。人类卒中患者在卒中发作后数小时内表现出单核细胞HLA-DR表达降低和氧化爆发受损，这与去甲肾上腺素水平升高和卒中后感染易感性相关。经HPA轴介导的肾上腺糖皮质激素释放可能通过减少淋巴细胞生成进一步促成淋巴细胞减少，并抑制促炎细胞因子产生——卒中后迷走神经传出纤维的直接激活进一步加重这一过程。卒中患者还表现出影响B细胞及多种T细胞亚群（如CD4?、CD8?或γδ T细胞）的淋巴细胞减少，伴随淋巴器官的短暂萎缩。外周血中促炎细胞因子水平降低而抗炎细胞因子水平升高，T细胞表型从Th1（促炎）向Th2（抗炎）长期偏移。CD4? T细胞减少与SAP尤其相关。中性粒细胞中，氧化爆发或中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成等抗菌防御关键功能可能受损，抗炎性中性粒细胞亚群增加。同时，卒中后最初几天血液中性粒细胞计数升高，中性粒细胞与淋巴细胞比值增加，该比值和中性粒细胞数量可作为SAP的预测性生物标志物。年龄是SAP发生的危险因素，衰老伴随慢性低度炎症状态及先天性和适应性免疫应答的功能衰退。
SAP与长期后果
卒中后痴呆风险已高于普通人群，并可能因SAP等感染导致的系统性炎症而加重。卒中后认知障碍尤其发生在卒中后第一年内。虽然卒中与痴呆之间的确切联系尚待阐明，但越来越多的证据表明脑内炎症机制促成痴呆风险。可能的机制包括吞噬作用后促炎细胞因子的产生、Toll样受体4（TLR4）信号传导，以及B细胞和T细胞驱动的针对中枢神经系统抗原的自身反应性适应性免疫应答。卒中后免疫抑制可能有助于避免这些后果——卒中后第2天的早期免疫应答强度与3个月和1年后的功能结局较差相关。另一方面，感染性触发因素可刺激自身反应性应答，从而促成卒中后更差的结局。感染还可能推动小胶质细胞向促炎和神经退行性表型转化，或通过损害血脑屏障完整性增强白细胞向中枢神经系统的迁移。因此，虽然卒中后免疫抑制是卒中后感染的重要危险因素并对卒中结局产生负面影响，但在无感染的情况下，卒中后免疫抑制可能通过限制过度神经炎症而有助于更好的卒中结局。这一免疫抑制困境限制了既往实验发现的临床适用性，并强调需要谨慎平衡这些不同的效应。
诊断
目前SAP的诊断尚无公认的金标准。改良CDC（mCDC）标准等临床算法和医师诊断的肺炎均表现出高特异性但仅中等敏感性，且仍倾向于过度诊断SAP。然而，使用mCDC标准诊断SAP具有更好的阳性预测值和一致性，可能更善于区分与不良结局相关且需要抗生素治疗的临床相关肺炎与无需抗生素治疗的孤立感染征象（如误吸性肺炎炎）。因此，ESO建议使用基于算法的方法，如PISCES（卒中共识组肺炎）改良CDC标准：在两次连续胸部X线摄影中缺乏典型影像学发现时建立可能SAP的诊断，存在典型影像学征象时建立确诊SAP的诊断。胸部X线仍是首选影像学检查，但诊断价值有限且观察者间一致性较弱。因此，在诊断不确定且具有治疗后果的情况下可考虑计算机断层扫描（CT）。尽管小队列研究中肺超声显示出初步前景，但证据尚不足以推荐其常规使用。回顾性分析显示不同CRP值具有良好的敏感性和特异性，尤其在结合胸部和实验室检查结果时——CRP截断值30–40 mg/L可能有用，特别是在无发热患者诊断不确定的情况下。遵循抗生素管理原则，建议进行痰液和血培养以及肺炎链球菌或军团菌尿抗原检测的微生物学诊断，尤其在重症病例中。
治疗
一旦确立可能或确诊SAP的诊断，建议尽快启动经验性抗生素治疗。既往PISCES小组建议诊断后4小时内开始抗生素治疗，但近期数据和指南不支持这一严格阈值，而建议在个体患者可行的情况下及时给药。对于脓毒症患者（约占卒中患者的2%），立即治疗（<3小时，脓毒性休克<1小时）对患者生存至关重要。经验性抗生素的选择建议根据当地方案并结合耐药模式和患者危险因素进行个体化调整。由于细菌谱与误吸性肺炎重叠且与医院获得性肺炎（HAP）部分重叠——即使在卒中后最初72小时内——ESO指南现建议相应治疗。符合指南的治疗选择包括阿莫西林联合克拉维酸；替代选择包括第三代或第四代氟喹诺酮类（如左氧氟沙星或莫西沙星，在无法使用β-内酰胺类抗生素时），或阿莫西林联合甲硝唑。存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）危险因素时可加用万古霉素或利奈唑胺，而疑似产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株则需要碳青霉烯类。误吸性肺炎炎——一种由大量胃内容物误吸引起的罕见化学性损伤——需与SAP区分：此处仅在24–48小时后细菌感染变得明确时才可开始抗生素治疗。在临床情况稳定且考虑吞咽困难的背景下，应尽快从静脉抗生素治疗转为口服治疗。卒中后7天后发生的肺炎，抗生素治疗建议遵循HAP指南。抗生素治疗时长近期受到广泛讨论。对于SAP，尚无随机对照试验研究抗生素治疗持续时间；ESO指南建议根据临床病程个体化调整抗生素持续时间，但不短于5天。无论如何，应在48–72小时后重新评估治疗，根据微生物学结果调整，若诊断不正确则立即停用。建议卒中后最初2–3天持续监测低氧血症，但仅在低氧情况下（目标值SpO?≥94%）建议供氧，并应识别和因果治疗低氧原因。咳嗽辅助装置或呼吸治疗在卒中单元中可能对个体患者有用，早期康复和呼吸肌训练同样有益。除非有其他明确指征，不建议使用皮质类固醇或对乙酰氨基酚预防SAP。
预防
目前推荐的SAP预防策略主要集中于吞咽困难管理和早期活动。预防性抗生素，即使对高风险患者，既不能改善临床结局，也不能降低SAP发生率。其他预防措施包括口腔卫生管理、吞咽功能筛查与评估、饮食调整、床头抬高及吞咽康复训练等，这些策略旨在减少误吸风险并维护气道防御功能。
