半竞争风险框架下统一假设策略与控制直接效应的估计方法

《BMC Medical Research Methodology》：Estimating hypothetical estimands with time-to-event intercurrent events using controlled direct effect under semi-competing risk framework

　　

摘要

背景

当存在时间至事件类伴随事件（intercurrent events，ICEs）时，如何估计临床试验的效果是一个尚未解决的方法学问题。假设策略（hypothetical strategy）是ICH E9（R1）附录提出的五种处理ICEs的方法之一，其估计量与因果中介分析中的控制直接效应（controlled direct effect，CDE）相对应。但目前尚无研究说明在存在时间至事件类ICEs时如何估计CDE。本研究旨在提出一个在半竞争风险框架下统一假设策略与因果中介分析的估计量，并评估其针对假设估计量的准确性。

方法

在半竞争风险框架下，将ICE不发生这一假设情境下的治疗效果定义为控制直接效应（CDE）。研究者开发了一种广义Nelson–Aalen估计量，并在一项基于心血管试验设定的结构化模拟研究中，评估了该估计量在累积风险、生存率和限制平均生存时间（RMST）尺度上的表现。研究者评估了假设估计量、治疗策略估计量和复合变量估计量，并将治疗策略或复合变量估计与CDE估计量之间的差异总结为估计量差异。

结果

在760次模拟重复中，所提出的估计量在预设随访时间点范围内表现出较小的偏差。在累积风险尺度上，相对偏差范围为?4.54%至2.83%；在生存率尺度上，相对偏差范围为?5.13%至1.60%；在RMST尺度上，相对偏差范围为?8.84%至?2.79%。三种估计量均能较好地追踪其对应估计量的真实值，在累积风险尺度上的覆盖率范围为93.42%至95.79%。在治疗过程中，治疗策略估计量和复合变量估计量与CDE估计量表现出不同程度的差异。在案例研究中，三种估计量策略对ALL组与AML组之间治疗相关死亡对比度的估计结果各不相同。

结论

在所考虑的模拟设定下，所提出的估计量对假设CDE表现出无偏估计。治疗策略和复合变量策略对CDE产生了不同程度的差异。