IFI44L启动子甲基化与复发性妊娠丢失免疫炎症表型的关联研究

《BMC Pregnancy and Childbirth》：IFI44L promoter hypomethylation is associated with a clinically defined immune-inflammatory phenotype in recurrent pregnancy loss

　　

摘要

背景

复发性妊娠丢失 (RPL) 是一种异质性病症，免疫失调可能在部分患者中导致妊娠丢失。免疫相关表型的可靠分子生物标志物仍然有限。IFI44L 启动子低甲基化是一种干扰素相关的表观遗传特征。本研究旨在评估 IFI44L 启动子甲基化是否与 RPL 中临床定义的免疫炎症表型相关。

方法

这项回顾性单中心研究纳入了一个包含 119 名 RPL 女性的推导队列（31 例临床定义免疫炎症型，31 例非免疫/结构型，57 例不明原因）以及一个随后入组的同中心验证队列，包含 54 名不重叠的参与者。全血 IFI44L 启动子甲基化通过 PCR-熔解曲线分析进行测量。33.3% 的 IFI44L 启动子甲基化截断值是通过在主要的 31 对 31 推导比较中最大化 Youden 指数选定的，并在后续入组分析前锁定。进行了组间比较、等级相关、ROC 分析和探索性 Firth 惩罚逻辑回归。

结果

免疫炎症组 IFI44L 启动子甲基化中位数为 19.0%，非免疫/结构组为 51.0%，不明原因复发性妊娠丢失 (URPL) 组为 49.0% (P < 0.0001)。所有 119 名参与者均有同一天血常规 (CBC) 数据；免疫炎症组的绝对淋巴细胞计数较低，但在探索性的药物和白细胞调整模型中，低甲基化仍与免疫炎症分类相关。IFI44L 甲基化与定序抗核抗体 (ANA) 滴度呈负相关 (Spearman ρ = ?0.553, P < 0.0001)，并与研究者定义的抗磷脂抗体 (aPL) 谱类别呈更温和的负相关 (ρ = ?0.265, P = 0.0038)。主要两组分析的曲线下面积 (AUC) 为 0.995 (95% CI, 0.985–1.000)，次级免疫型与其他所有 RPL 类型的 AUC 为 0.975 (95% CI, 0.954–0.997)。锁定的 33.3% IFI44L 启动子甲基化截断值将 6/57 (10.5%) 的 URPL 参与者分类为 IFI44L 低甲基化。在随后入组的同中心验证队列中，AUC 为 0.897 (95% CI, 0.798–0.997)。

结论

全血 IFI44L 启动子低甲基化与 RPL 中临床定义的免疫炎症表型及自身免疫血清学特征相关。在考虑了记录的药物暴露和常规白细胞计数的探索性模型中，这种关联仍然显著。这些发现支持 IFI44L 启动子甲基化作为表征 RPL 免疫相关异质性的有前景的研究标记物，而需要前瞻性研究在更大的独立多中心队列中确立其生物学基础和治疗效用。