连接蛋白质错误折叠与热应激：犬尿氨酸通路（KP）在急性与慢性神经病理中的共同作用

《Metabolic Brain Disease》：Linking protein misfolding and heat stress: a common role for the kynurenine pathway

色氨酸代谢的犬尿氨酸通路（KP）正逐渐被认为是免疫应答、神经炎症和神经退行性变的关键调节通路。色氨酸衍生代谢物影响多种过程，包括兴奋性毒性、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质聚集，这些是重大神经性疾病的基础机制。KP失调导致神经活性代谢物如犬尿喹啉酸（KYNA）、喹啉酸（QA）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）之间的失衡，促进神经元功能障碍和疾病进展。这种失衡与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等慢性蛋白病相关，其中持续性神经炎症和兴奋性毒性维持KP激活及随后的神经退行性变。重要的是，KP激活不仅限于慢性疾病，也可能发生于热射病等急性神经损伤，其中体温调节受损促进全身炎症反应、氧化应激和血脑屏障（BBB）破坏。因此，这促进外周犬尿氨酸流入大脑并转化为神经活性代谢物，连接外周免疫激活和神经元损伤。这些发现突出KP作为急性与慢性神经病理过程之间的机制桥梁。此外，KP参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）生成，将免疫激活与细胞能量代谢联系起来，随后增加神经元脆弱性，尤其在应激状态下。新出现的证据进一步支持KP代谢物作为疾病进展和严重程度的诊断生物标志物以及可能的治疗靶点的潜力。靶向KP中的关键酶可能提供减少神经毒性和恢复代谢平衡的新策略，从而改善临床结局。

引言：文章指出，色氨酸（TRP）氧化降解启动的犬尿氨酸通路（KP）代谢物参与兴奋性毒性、氧化应激、神经递质转运、神经炎症、蛋白质聚集、微管动力学和肠道微生物稳态等过程；KP失调与慢性和急性神经病理过程相关，蛋白质病以特定蛋白异常聚集为特征，热射病等急性神经损伤可与慢性蛋白病共享神经炎症、兴奋性毒性和蛋白质稳态失衡等机制。
文献检索：研究采用PubMed、Web of Science和Google Scholar，围绕KP、TRP代谢、神经炎症、蛋白病、氧化应激和热射病等主题组合检索，并筛查相关文献的参考文献列表，纳入截至2026年的文献。
色氨酸代谢：TRP为必需氨基酸，人体不能合成，需从饮食获得；肠道微生物可表达色氨酸合酶。TRP含吲哚环，具疏水性，是碳原子数最多的氨基酸之一。吸收后TRP转化为多种生物活性小分子，影响免疫、肠道、内分泌、心血管和神经功能。血液中约90% TRP为游离形式，约10%与白蛋白结合。TRP主要经KP（肝脏约90%，脑和肠道约10%）、5-羟色胺通路（胃肠道约90%，神经系统约10%）和肠道微生物介导的吲哚通路代谢，剩余用于蛋白质合成。TRP及其代谢物可作为AD、PD和热射病等诊断与监测的潜在生物标志物。
犬尿氨酸通路：KP是TRP的主要分解途径，约90–95%吸收的TRP进入KP，经吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）或色氨酸2,3-双加氧酶生成不稳定N-甲酰犬尿氨酸，再转化为芳香烃受体（AhR）配体犬尿氨酸（KYN）。KYN经犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）生成KYNA，或经犬尿氨酸单加氧酶（KMO）生成3-HK；3-HK进一步生成黄尿酸（XA）或3-羟基邻氨基苯甲酸（3-OH AA），并生成吡啶甲酸（PA）和QA，终产物为NAD⁺。TRP经L型氨基酸转运体1（LAT1）跨BBB，炎症时外周KYN入脑，脑KYN可达约60%来自外周。KYNA、邻氨基苯甲酸（AA）和3-OH AA为AhR内源配体。KYNA和PA多与神经保护相关，QA、3-OH AA和3-HK具神经毒性；KYN/TRP比值可反映KP代谢改变并作为潜在生物标志物。
5-羟色胺通路：约5% TRP进入5-羟色胺通路（SP），经色氨酸羟化酶和5-羟色氨酸脱羧酶生成5-羟色胺（5-HT），再经芳基烷基胺N-乙酰转移酶生成N-乙酰5-羟色胺（NAS）和褪黑素（MEL）。5-HT可经IDO1生成甲酰基-5-羟基犬尿胺（FHKA）、经吲哚乙胺N-甲基转移酶生成N-甲基5-羟色胺（MES），或经单胺氧化酶生成5-羟基吲哚-3-乙醛（HIAa）并进一步生成5-羟基吲哚-3-乙酸（5-OH IAA）。5-OH IAA与路易体痴呆（DLB）和AD相关，可与高香草酸联合区分DLB与AD；AD中5-HT受体及5-HT、5-OH IAA水平降低，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗有效。
吲哚通路：吲哚通路（IP）主要由肠道微生物介导，产生吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-乙酸（I3AA）和吲哚-3-乳酸（I3LA）等。IPA具抗氧化作用并可减少Aβ聚集，其他吲哚代谢物也可能抑制Aβ聚集；I3AA激活小胶质细胞和星形胶质细胞AhR，减少AD神经炎症，AD患者血清和脑脊液I3AA较低。炎症时IFN-γ等促炎因子促进IDO活性，使TRP向KP偏移，减少5-羟色胺合成和微生物吲哚通路可用性；但吲哚通路受肠道条件和微生物组影响，炎症并非普遍抑制吲哚产生。
犬尿氨酸类的神经调节作用：急性或慢性应激、感染、炎症和毒素可破坏KP稳态，导致神经活性代谢物产生改变；决定脑KYN代谢偏向神经保护或兴奋毒性方向的因素仍不清楚。代谢物效应取决于浓度、疾病状态、细胞类型及下游代谢物平衡。IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL1、CCL5、前列腺素、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS）可诱导IDO1；ROS、TNF-α和细胞因子促进IFN-γ，刺激星形胶质细胞、小胶质细胞等IDO1活性，降低TRP可用性并增加分解产物。KMO是关键酶，抑制KMO可改变KYNA、3-HK和QA等下游平衡；动物研究提示KMO抑制可改善空间记忆、焦虑行为和突触丢失。代谢物并非独立介质，其生物学效应取决于神经保护与神经毒性分支的相对平衡。
犬尿喹啉酸：KYNA为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可保护神经元免受QA诱导的兴奋性毒性；脑内KYNA主要由星形胶质细胞经KAT II合成。KYNA调节谷氨酸能、胆碱能、GABA能和多巴胺能传递；低浓度可防止兴奋毒性损伤，但所需中枢神经系统水平尚不明确。KMO活性失调可显著升高KYNA，AD患者KYNA高于对照。KYNA可减弱核因子E2相关因子2（Nrf2）激活，减少ROS、脂质过氧化、蛋白质损伤和线粒体呼吸功能障碍；但KYNA过量可损害谷氨酸能信号并促进认知下降，部分与其拮抗α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nACh-R）有关。
羟基犬尿氨酸：3-HK是KP中氧化还原敏感分支，连接KP通量改变与氧化应激；低浓度具强促氧化和神经毒性，高浓度可增强抗氧化应激能力。3-HK可刺激谷胱甘肽转移酶、超氧化物歧化酶和Nrf2；3-HK与QA联合作用时可增强兴奋毒性。
喹啉酸：QA是KP下游主要分支，促进氧化应激、神经炎症和兴奋性毒性。QA激动含NR2A和NR2B亚基的NMDA受体，促进Ca²⁺内流、蛋白酶激活及ROS和氮自由基（包括O₂^?和NO）生成；QA可螯合Fe²⁺导致脂质过氧化，破坏神经元和星形胶质细胞肌动蛋白骨架及蛋白运输。QA激活胶质细胞，增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）及CCR3、CCR5、CXCR4、CXCR6等趋化因子受体表达，促进白细胞跨BBB募集和胶质细胞增殖。QA增强诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元型一氧化氮合酶（nNOS）活性，NO介导细胞毒性和兴奋毒性，并通过NAD⁺耗竭激活聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）；抑制iNOS和nNOS可阻断这些效应。
黄尿酸和吡啶甲酸：XA和PA通过抗氧化、免疫调节及代谢型谷氨酸受体2/3（mGluR2/mGluR3）激动作用影响KP平衡。XA由3-HK经KAT II转氨生成，具神经递质活性；PA可促进巨噬细胞活化，颅内给药可降低小鼠惊厥阈值，机制尚不清，并可依浓度调节谷氨酸能传递，可能具抗炎和神经保护作用。总体神经效应取决于KP下游代谢物之间的相对平衡。
蛋白质病：蛋白病包括Tau病、突触核蛋白病和淀粉样变，由蛋白质构象改变和错误折叠、寡聚体及病理性聚集所致，聚集体可诱导正确折叠蛋白转化。蛋白质可在细胞质、线粒体或内质网折叠；错误折叠时细胞激活蛋白质质量控制系统，通过分子伴侣和蛋白酶体重折叠或降解。
Tau病：Tau病为生化和形态异质性神经退行性疾病，特征为异常高磷酸化Tau蛋白不溶性聚集于神经元、胶质细胞和细胞外空间。Tau为微管相关蛋白，结合微管蛋白并促进微管聚合和稳定；高磷酸化由激酶介导，磷酸化Tau脱离微管、聚集并形成神经原纤维缠结（NFTs），微管失稳可致凋亡。Tau病可按聚集中的Tau异构体分为3R、4R和3R/4R Tau病。
淀粉样变：淀粉样变源于淀粉样前体蛋白（APP），APP为跨膜蛋白。非淀粉样途径中APP经α-分泌酶生成可溶性sAPPα和C端片段，再经γ-分泌酶生成p3和APP胞内结构域（AICD）；淀粉样途径中APP经β-和γ-分泌酶生成不溶性Aβ，主要终产物包括Aβ₃₈、Aβ₄₀和Aβ₄₂，其中Aβ₄₂神经毒性最强。Aβ斑块沉积于血管可致血管病，Aβ诱导炎症和BBB破坏，释放促炎细胞因子和趋化因子，促进外周免疫细胞浸润；Aβ病理与Tau病理结合导致AD。
突触核蛋白病：突触核蛋白病以错误折叠α-突触核蛋白（α-synuclein）异常积累和神经元死亡为特征，主要包括PD、DLB和多系统萎缩（MSA）。PD和DLB中α-synuclein主要位于神经元路易小体（LBs），MSA中主要位于胶质细胞质包涵体（GCIs）。神经元来源α-synuclein激活小胶质细胞，不同α-synuclein构象经Toll样受体（TLR）信号诱导不同细胞因子和趋化因子反应。KP失调可通过代谢物直接作用及氧化应激和神经炎症间接作用与蛋白病交叉；3-HK可修饰α-synuclein和Aβ的赖氨酸和组氨酸，QA可形成淀粉样纤维组装并加速α-synuclein聚集，炎症可增加KMO依赖的毒性代谢物。AD中3-HK相关修饰与淀粉样斑块和NFTs相关，QA与Aβ关系呈双向，Aβ_1–42可诱导IDO并增加小胶质细胞QA；亨廷顿病早期可见QA和3-HK增加。但KP激活与氧化损伤的时间关系及直接因果仍不确定。
选定神经疾病中犬尿氨酸通路的变化：
帕金森病：PD以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元丢失和α-synuclein路易小体形成为特征，涉及泛素-蛋白酶体通路、线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡。MPTP研究显示KYNA合成降低和黑质KAT I阳性神经元密度下降，KYNA预处理可保护MPP⁺暴露细胞的线粒体功能；6-OHDA模型中L-KYN和丙磺舒升高KYNA和多巴胺，减少胶质激活和神经元变性，改善运动功能，可能通过NMDA受体抑制防止谷氨酸兴奋毒性。PD患者脑组织、血浆和脑脊液可见KYNA/KYN降低、QA升高和QA/KYNA升高；尸检显示额叶皮层、壳核、小脑和SNpc的KYNA和KYN降低，纹状体和SNpc的3-HK升高；外周和脑脊液KP代谢物改变与炎症、维生素B6缺乏、Tau、可溶性TREM2（sTREM2）及运动和非运动症状严重程度相关。晚期PD可见KYNA及KYNA/KYN进一步降低、QA及QA/KYNA进一步升高。KYNA类似物、zonisamide和FK506等具潜在治疗作用；腺苷A_2A受体信号与α-synuclein相关神经毒性、神经炎症和氧化应激相关，可能与KP通路的炎症和氧化机制汇聚。
阿尔茨海默病：AD是常见痴呆原因，病理特征为Aβ斑块和NFTs。AD中KP改变由炎症、代谢和神经退行过程复杂交互所致；慢性神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞释放IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ，诱导IDO1并使TRP向KYN偏移，Aβ和Tau病理放大炎症信号形成前馈循环。IDO1、色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）和KMO失调驱动3-HK和QA生成，可能减少KYNA。KYN、KYNA、TRP、KYN/TRP和QA等在外周或中枢的水平与认知损害相关，KYNA与认知表现正相关，QA呈负相关。Meta分析提示AD外周TRP降低、KYN/TRP升高，脑脊液3-HK降低且认知正常者变异更大，外周KYNA降低，而KYN或QA无一致差异。AD外周血KP代谢物失调并与Aβ和Tau等核心生物标志物相关；血清TRP、KYN和XA降低，XA与简易精神状态检查（MMSE）评分正相关。增强内源性KYNA或减少QA的治疗策略在AD动物模型中显示延缓疾病进展的潜力，KYNA类似物KYNA-1可调节Tau病理并减少神经炎症。
治疗潜力与转化挑战：KP代谢物KYN、KYNA、3-HK和QA可反映TRP代谢改变及神经保护与神经毒性平衡，但个体代谢物在不同疾病中的变化方向和幅度不一致，受疾病类型、阶段、组织样本和患者特征限制，单一KP代谢物作为诊断生物标志物的信心有限。KP靶向治疗存在局限：KP兼具神经毒性和神经保护效应，广泛通路抑制可能消除有益代谢功能；抑制KMO可能使代谢分流至其他分支而非抑制KP；代谢物具有生理功能，改变浓度可能产生超出预期的作用，因此选择性调节可能优于完全抑制。KMO抑制和KYNA相关策略的临床及转化证据有限，多数为实验性发现；确定靶代谢物和治疗阶段仍困难，KP改变在疾病间高度异质，单一治疗通路或靶点难以在其他疾病中复制。KP靶向与抗炎、神经保护策略可能在神经元损伤中具互补作用，但仍需进一步验证。
热射病：热射病是热应激的严重临床后果，以核心体温>40 °C和中枢神经系统功能障碍为特征，是最严重的热相关疾病，伴随全身炎症、氧化应激、BBB破坏和代谢失调，导致神经元和胶质损伤，并可遗留长期神经后遗症。热射病病理机制包括神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和兴奋毒性，与蛋白病共享，并破坏蛋白质稳态，促进蛋白质错误折叠、聚集和神经元损伤。热射病相关炎症由IFN-γ、IL-1β、IL-6和TNF-α等驱动，可促进IDO活性，增加TRP向KYN及KYNA、PA、3-HK和QA的转化；这些代谢物效应依赖背景。直接连接KP失调与热射病的证据仍有限；小鼠热射病模型显示血浆和脑KP代谢物改变，人类热应激后KYNA、PA、QA和3-HK改变并在恢复期回基线，提示KP激活可为可逆的适应性反应，但该研究为控制性高热而非临床热射病。热射病后神经异常可持续数周，伴浦肯野细胞丢失和突触损害，但KP在热射病长期神经效应中的作用仍不清楚。
结论：热射病与蛋白病机制重叠，提示中枢神经系统对蛋白毒性、炎症和代谢应激具有共同易感性；急性高热诱导的蛋白质错误折叠、氧化损伤和神经炎症与AD、PD等慢性神经退行性疾病相似。KP参与提示全身应激反应与神经退行级联之间的潜在联系，但热应激后KP失调与持续蛋白质病理之间的直接证据仍有限。KP可能是热应激触发急性神经损伤并潜在修饰或加速蛋白病过程的共同机制，需进一步研究其长期神经后果及共享通路的治疗靶向。未来研究应确定临床热射病中KP改变是否持续，并探究KP调节是否直接影响热应激后Aβ、α-synuclein和Tau病理；靶向IDO1、KMO或KATs时应考虑下游KP代谢物平衡及背景依赖效应，临床转化仍受疾病异质性、代谢功能和治疗时机等挑战限制。