《Neurology and Therapy》：Understanding Holistic Patient-Relevant Measurement in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Mixed-Methods Content Validity and Exploratory Rasch Analysis of Selected Clinical Outcome Assessments
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摘要
引言：患有肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）对功能和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）有着深远影响。这项混合方法研究旨在对选定的ALS结局测量工
摘要
引言：患有肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）对功能和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）有着深远影响。这项混合方法研究旨在对选定的ALS结局测量工具进行认知访谈，以调查其相关性，并进行探索性Rasch测量理论（Rasch Measurement Theory，RMT）分析以评估靶向性。
方法：研究人员于2024年1月至9月期间，对ALS患者（people living with ALS，PLwALS）和临床医生进行了半结构化访谈，以对选定的患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）和临床医生报告结局（clinician-reported outcome，ClinRO）测量工具进行认知访谈。与PLwALS进行认知访谈的PRO测量工具包括Rasch整体ALS残疾量表（Rasch Overall ALS Disability Scale，ROADS）、5条目ALS评估问卷（5-item ALS Assessment Questionnaire，ALSAQ-5）和运动神经元病神经疲劳指数（Neurological Fatigue Index for Motor Neurone Disease，NFI-MND）。研究人员与临床医生共同对ROADS和ClinRO ALS功能评定量表修订版（ALS Functional Rating Scale-Revised，ALSFRS-R）进行了认知访谈。对访谈转录稿进行了定性分析；使用结构化编码来汇编关于条目相关性和全面性的数据。利用PLwALS应答的定量数据进行探索性RMT分析，以评估所选PRO的心理测量学特性。
结果：对31名PLwALS访谈的定性分析发现，PRO是有意义且相关的，并确定了各个条目的相关性。临床医生（n=10）认可ALSFRS-R是一项相关且有意义的测量工具，并支持ROADS的概念覆盖范围和应答类别。RMT分析表明，PRO具有良好的靶向性、信度和条目拟合度，但ALSAQ-5存在一些例外情况。
结论：本研究支持使用ALSFRS-R、ROADS、ALSAQ-5和NFI-MND来衡量ALS的有意义方面，但对ALSAQ-5的支持因其有限的测量精度而有所保留。这些测量工具的评分可以为PLwALS的生活体验提供重要见解，描述疾病进展和HRQoL的特征。
论文解读：肌萎缩侧索硬化症患者整体性患者相关测量的理解
研究背景与目的
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性、致命的神经退行性疾病，由脊髓和大脑中的运动神经元退化引起。该病对患者的日常功能和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）产生深远影响。目前治疗选择有限，仅能提供症状、功能衰退和生存期方面的适度改善。准确测量ALS患者如何感受、如何运作以及生存状况，对于表征疾病进展和HRQoL，以及确定治疗（包括试验性疗法）的获益和风险至关重要。这可以通过使用临床结局评估（clinical outcome assessments，COAs）来实现，美国食品药品监督管理局（FDA）的患者聚焦药物开发（Patient-Focused Drug Development，PFDD）指南对此有所阐述。
此前，研究人员通过两项针对性文献回顾，初步制定了描述ALS生活体验体征、症状和影响的概念列表，以及ALS中常用COAs的优先列表。基于此，又通过与ALS患者、照护者和临床医生的概念启发访谈，开发了一个全面的综合概念模型。然而，这些常用COAs在实际应用中对患者而言是否真正相关、清晰且全面，仍缺乏系统的证据支持。因此，本项研究的目的是：（1）使用概念到条目的映射矩阵，审查选定COAs的概念覆盖范围；（2）对选定的临床医生报告结局（ClinRO）和患者报告结局（PRO）工具进行认知访谈，以提供对其内容效度的全面评估；（3）收集来自PRO工具的定量数据，利用探索性Rasch测量理论（RMT）分析，初步了解这些条目如何协同工作，以定义所测量潜在构念的严重程度连续体。
关键技术方法
本研究采用混合方法、非干预性、描述性、横断面设计，结合定性和定量数据的收集与分析。关键技术方法包括：
- 1.
概念到条目映射：根据最佳实践，将选定COAs（ALSFRS-R、ROADS、ALSAQ-5、NFI-MND）的条目映射到从先前概念启发访谈中确定的、对ALS患者重要的体征、症状和影响概念上。两名经过培训的评审员独立进行映射，随后开会讨论并解决分歧。
- 2.
半结构化认知访谈：在美国招募了31名经临床确诊的ALS患者和10名具有ALS治疗经验的临床医生。在2024年1月至9月期间，通过电话或在线平台进行约1小时的访谈。对ALS患者，认知访谈了ROADS、ALSAQ-5和NFI-MND三个PRO工具；对临床医生，则访谈了ALSFRS-R（ClinRO）和ROADS。访谈重点考察条目的概念相关性、概念覆盖范围以及清晰度/适当性。访谈录音转录后，使用ATLAS.ti软件进行定性分析。
- 3.
探索性RMT分析：在访谈前，ALS患者完成了一项包含选定PRO工具（ROADS、ALSAQ-5、NFI-MND）以及两个锚定量表（患者总体印象严重度量表和自评一般健康状况）的在线调查。利用这些定量数据，使用RUMM2030和SPSS软件进行探索性RMT分析，以评估PROs的靶向性、响应阈值、条目拟合度、条目依赖性和人员分离指数等心理测量学特性。
研究结果
概念到条目映射
初始独立映射显示，两名评审员在58个总条目中的总体一致性为72%（42/58），各工具的一致性中等（Cohen's Kappa值范围为0.62至0.76）。差异经讨论后解决。将COAs映射到已识别的概念领域显示出非常好的覆盖范围，尤其是在综合考虑时。ALSFRS-R全面覆盖了延髓（言语、流涎、吞咽）、呼吸以及上下肢身体功能领域。ROADS强有力地代表了日常任务，涵盖了与身体功能和日常生活活动（ADLs）相关的概念。ALSAQ-5聚焦于多个领域，每个领域用一个条目代表：移动能力（站立）、上肢灵活性、ADLs（进食）、言语和心理（抑郁情绪）。NFI-MND全面覆盖了疲劳领域内的身体概念，以及其他领域的部分概念，如神经肌肉（肌无力）和神经认知（注意力集中）。自主神经和神经认知症状领域存在一些覆盖空白。
认知访谈——ALS患者视角
对31名ALS患者（平均年龄42.4岁，81%为女性，77%为散发性ALS，23%为SOD1-ALS）的访谈定性分析发现，ROADS、ALSAQ-5和NFI-MND的条目是有意义的、相关的且易于理解的。尽管偶尔有条目被指出当前不相关（即未经历该条目），但受访的ALS患者认为所有条目都与ALS的生活体验相关，没有发现根本性的概念缺失。少数条目存在清晰度问题：一名参与者认为ROADS条目9“移动椅子”表述模糊；三名参与者建议增加“梳头/刷牙”等条目。对于ALSAQ-5，一名患者指出条目3“我吃固体食物有困难”的清晰度取决于“硬”还是“软”固体食物。NFI-MND条目4“到一天结束时我累垮了（shattered）”对42%的受访患者来说含义不清，因为“shattered”在英国英语中是口语化表达，美国患者不一定理解。
认知访谈——临床医生视角
10名临床医生（平均19.9年经验，50%为神经科医生，其余为物理治疗师、呼吸治疗师和营养师）参与了访谈。临床医生报告称，ALSFRS-R的所有条目从临床角度看都是有意义的，尤其是评估延髓症状的条目1-3。他们使用ALSFRS-R总分作为疾病进展和速度的指标，以及残疾/功能性的通用指标。临床医生对ROADS的条目相关性、清晰度、临床意义、应答选项适当性和概念覆盖范围的反馈总体上是积极的。他们认为ROADS是一个相关且以患者为中心的测量工具，使用了ALS患者能理解的通俗语言。
探索性RMT分析
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ROADS：对28个条目的分析显示，应答选项分布良好，仅4个条目存在轻微的天花板或地板效应。靶向性分析表明量表范围完全覆盖了样本。93%的条目具有有序的响应阈值，表明三级应答模式按预期工作。人员分离指数（PSI）为0.95，表明信度极好。所有条目的拟合统计量均在推荐范围内，表明条目协同工作良好。条目对“喝汤”和“用杯子喝水”之间存在最高的残差相关，表明可能存在依赖性。
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ALSAQ-5：对5个条目的分析显示，应答选项分布尚可，但所有条目均存在无序的响应阈值，表明五个级别的应答选项（从“从不”到“完全不能”）未能准确反映样本中的模式。研究人员注意到中间选项“很少”与“有时”之间存在混淆。事后分析提供了将ALSAQ-5条目用作单个全局条目的有效性证据。虽然条目拟合统计量在推荐范围内，但无序的阈值和次优的信度（PSI=0.69）表明，将这些条目作为单项测量而非合并使用时可能更有价值。但这也可能反映了在小样本中对五条目量表进行RMT分析的局限性。
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NFI-MND：对13个条目及其三个子量表（虚弱、能量和总结疲劳）的分析显示，应答选项分布良好。每个子量表的靶向性良好，覆盖了87%的样本。虚弱子量表中85%的条目具有有序的响应阈值。在两个子量表（虚弱和能量）中各发现一对条目存在可能的依赖性。PSI值范围为0.74（虚弱子量表）至0.96（能量子量表），表明信度良好至极佳。所有子量表所有条目的拟合统计量均在推荐范围内。
讨论与结论
讨论
本研究通过混合方法，审查了ALS特异性COAs的概念覆盖范围、相关性、适当性和清晰度。概念映射和认知访谈表明，ROADS、ALSAQ-5、NFI-MND和ALSFRS-R有意义地捕获了相关的ALS概念。探索性RMT分析总体上显示了良好的靶向性、信度和条目拟合度，但ALSAQ-5除外。
研究发现，与ALS患者体验密切相关的概念，如上、下肢运动功能、呼吸、言语、延髓症状和个人护理ADLs，在一个或多个工具中得到了充分覆盖。NFI-MND和ALSAQ-5补充了ALSFRS-R和ROADS的功能残疾评估，提供了对疲劳、神经肌肉和神经认知症状的覆盖。然而，认知/行为症状在本研究所评估的工具中覆盖较窄，而多达一半的ALS患者会受此类症状影响。自主神经症状未被任何被检COA覆盖。认知访谈还发现，NFI-MND条目4中的“shattered”一词对美国患者造成理解困难，建议修改措辞以提高文化普适性。
探索性RMT分析为ROADS和NFI-MND在ALS中的适用性提供了早期证据。ROADS表现出极好的靶向性、信度和清晰的条目层次。NFI-MND各子量表也显示出非常好的靶向性和信度。ALSAQ-5虽靶向性极好，但测量连续性存在缺口、缺乏清晰条目层次且信度中等，提示其在评估ALS症状方面提供的有效证据相对有限。然而，这可能源于对仅有五个条目的量表进行RMT分析的统计局限性。既往对ALSAQ-40的研究证实了其单维性和条目层次稳定性。
本研究的优势在于参与者均经临床确诊，疾病进展阶段和病程范围广泛，提供了全面的第一手生活体验。局限性包括：样本量限制了对所有亚组的推广性；样本组成与总体ALS人群不同（女性比例过高、平均年龄偏轻、SOD1-ALS过度代表）；仅包含美国英语使用者，部分发现可能具有语言和文化特异性。未来需要在更大、更多样化的人群中进行验证。尽管存在局限，本研究为ALSFRS-R、ROADS、ALSAQ-5和NFI-MND作为患者相关测量工具的有效性提供了有价值的证据，强调了将多种互补COAs纳入临床试验终点的重要性。
研究结论
本研究支持ALSFRS-R、ROADS、ALSAQ-5和NFI-MND在表征疾病进展和HRQoL方面的内容效度，以及它们在提供ALS患者随时间变化体验方面的用途。对ALSAQ-5的支持是有条件的；其简洁性限制了测量精度，最好将其解释为一个单一的总括指数，而不是在领域层面进行解释。
