极端温度作为上皮屏障损伤的环境驱动因素：机制通路、暴露组变化与非传染性疾病（NCDs）负担

《Seminars in Immunopathology》：Extreme temperatures and the epithelial barrier theory

　　

极端温度现已被视为重大全球健康威胁，其通过损害上皮屏障完整性并引起上皮周围炎症，推动多种疾病的发病率和死亡率。上皮屏障理论认为，由现代工业和城市暴露驱动的环境诱导性屏障功能障碍，导致暴露组织表面受损，并伴随上皮活化与屏障功能障碍、微生物群失调、共生菌丢失、机会性病原体定植、细菌易位、炎症和免疫失调。尽管毒性化学暴露一直是屏障研究的主要焦点，但极端温度——现因人为变暖、天气模式改变和区域气候变异性而加剧——也可能同样破坏上皮结构和功能。高温和低温可改变紧密连接（tight junction, TJ）调控，诱导线粒体和内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激、氧化应激、凋亡，并改变细胞因子和趋化因子谱，从而削弱屏障防御并增强对污染物、过敏原和病原体的易感性。这些效应可能被共暴露放大，如湿度波动、紫外线（UV）辐射、野火烟雾以及与洪水、干旱和其他环境灾难相关的污染物负荷增加。暴露组（exposome）的变化，包括水系统和食物链污染，进一步将温度相关的屏障损伤与不断上升的非传染性疾病（NCDs）发生率联系起来。临床和流行病学证据支持热浪与疾病加重、冷暴露与感染性或过敏性反应、以及天气模式改变与NCDs患病率上升之间的关联。该综述综合机制、环境和流行病学数据，强调极端温度是上皮屏障功能障碍和全球疾病负担的关键驱动因素。

论文主体综合机制、环境和流行病学证据，围绕极端温度经上皮屏障损伤影响非传染性疾病（NCDs）负担展开。

引言（Introduction）：高温和低温均造成全球发病和死亡，欧洲分析显示冷相关超额死亡高于热相关死亡，模型预测3 °C增暖下冷热死亡比下降；日本冷相关死亡仍高但热相关发病上升。全球冷 spell 和热事件负担显著，高温还贡献NCDs死亡和伤残调整生命年（DALYs）。极端温度亦为职业危害，与化学刺激物和细颗粒物（PM_2.5）共同损伤皮肤、气道和肠道屏障。人为气候变化增加热浪、降水、海平面和极端天气等应激源；历史温度变异性提供背景，但现代增暖的速率和持续性限制历史类比。体温每升高1 °C与死亡率增加相关，热相关免疫失调表现为促炎固有免疫、氧化应激和热休克蛋白（HSP）70/90表达，Th2/Th1比升高，加重哮喘和特应性皮炎（AD）等2型疾病。

上皮屏障理论（Epithelial barrier theory）：上皮屏障是首道防线，细胞间连接、化学和免疫防御及共生微生物共同维持稳态。现代工业和城市暴露中的毒性物质破坏皮肤、呼吸道、肠道等黏膜屏障，屏障缺陷和微生物群失调触发异常免疫活化，参与70多种慢性炎症病。屏障损伤后应激上皮释放警报素、趋化因子并激活炎症小体，形成慢性过敏炎症；AD、哮喘、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、食物过敏和嗜酸性食管炎等均见屏障缺陷，常多病共存。限制暴露和加固屏障是干预策略。

极端温度作为环境应激源（Extreme temperatures as environmental stressors）：热暴露对上皮屏障的影响（The effect of heat exposure to epithelial barriers）包括脱水、黏膜干燥、气道表面液体黏度改变和黏液纤毛清除受损，皮肤出汗致汗腺阻塞和角质层浸渍；高温促进臭氧（O₃）形成并损伤鼻上皮，O₃与高温协同加重过敏性鼻炎；动物研究显示热暴露破坏肠道完整性，出现内毒素血症和血浆渗漏。冷暴露对上皮屏障的影响（The effect of cold exposure to epithelial barriers）方面，低温增加呼吸疾病风险，每降低1 °C哮喘加重风险约增5%；冷空气干燥，吸入时气道表面液体失水造成局部高渗和渗透应激，皮肤和鼻黏膜血管收缩减少白细胞和血浆蛋白输送，低温既损伤结构蛋白也调节免疫信号。湿度、紫外辐射和污染的协同效应（Synergistic effects with humidity, UV radiation and pollution）强调真实暴露为多因素叠加。空气污染负担巨大，紫外线（UV）与O₃和柴油尾气协同增强皮肤氧化损伤；过高或过低湿度改变丝聚蛋白代谢和角质层完整性。职业环境是复合屏障损伤模型：农业、消防、工厂、建筑、采矿人员同时暴露于热、脱水、粉尘、花粉、微生物产物、农药、溶剂、金属烟和含微塑料气溶胶，热增加出汗和盐丢失，化学物溶解细胞间脂质，PM_2.5耗竭丝聚蛋白并诱导氧化应激；职业热应激还引起肾脏应激、血浆容量下降和心血管负荷。该部分提出多击屏障损伤模型，建议暴露监测、热行动阈值、通风、轮岗、呼吸器、皮肤保护、补液和暴露后医学监测。

污染、环境应激源与暴露组变化（Pollution, environmental stressors, and the shifting exposome）：不能孤立研究单一应激源。暴露组（exposome）是终生环境暴露总和，气候变化驱动的野火、洪水、干旱和极端降水作为暴露放大器，形成物理、化学和生物混合暴露。野火烟雾含PM_2.5、一氧化碳、多环芳烃（PAHs）、挥发性有机物（VOCs）和重金属；PAHs激活芳香烃受体（AhR），诱导CYP1A1等并产生大量活性氧（ROS），激活NF-κB和MAPK，促使ZO-1和occludin磷酸化或错位，破坏紧密连接和黏液纤毛清除；烟雾还携带金属和全氟/多氟烷基物质（PFAS），并与DNA甲基化、免疫表型和单细胞金属蓄积相关。洪水气溶胶含污水微生物、内毒素、农药、工业溶剂和真菌孢子，威胁肺和皮肤；洪水污染饮用水，水温升高促进有害藻华（HABs）及藻毒素，干旱浓缩重金属和农药，沙尘暴运输矿物尘、内毒素、真菌孢子和过敏原。多击模型连接环境事件与NCDs，流行病学支持野火烟雾增加呼吸急诊、慢性阻塞性肺疾病（COPD）加重、心血管事件和AD门诊，雷暴哮喘亦为例子。

连接温度与上皮屏障功能障碍的机制通路（Mechanistic pathways linking temperature and epithelial barrier dysfunction）：温度-屏障相互作用概述（Overview of temperature-barrier interactions）说明热和冷均破坏氧化还原、能量代谢和膜流动性；热致蛋白变性和热休克反应，冷损害蛋白折叠并上调冷休克蛋白；热增加膜流动性和通透性，冷使膜刚性化；热加速线粒体呼吸和ROS产生，冷降低抗氧化和修复效率，氧化损伤、线粒体失败和免疫失调汇聚破坏上皮稳态。细胞对温度变化的应激反应（Cellular stress responses to temperature changes）涉及氧化应激、线粒体功能障碍、内质网（ER）应激、未折叠蛋白反应（UPR）和多种细胞死亡；热可经Wnt通路诱导呼吸上皮凋亡和上皮-间质转化（EMT）相关基因，NFAT5诱导HSP70促进肠上皮再生，但HSP过载可经NF-κB和UPR促炎并易化炎症小体活化；热和冷增加ROS，热抑制氧化磷酸化（OXPHOS）和电子传递链，冷激活线粒体自噬和HIF-1α；严重热应激经RIPK1/RIPK3/MLKL驱动坏死性凋亡，冷经ASK1–p38 MAPK促凋亡和铁死亡；人研究显示热上调HSPA1A和UPR，肠上皮冷暴露经SIRT1/Nrf2致ER应激，热休克降低E-cadherin并诱导部分EMT。温度变化对屏障功能的分子调控（Molecular regulation of barrier function due to temperature changes）显示热降低跨上皮电阻（TEER）并下调ZO-1、occludin和Claudin-3，MAPK和氧化应激加剧连接紊乱，HSP70可稳定连接；冷经Nedd4-2依赖性occludin降解损害支气管上皮；热和冷经Rho-GTPase重塑肌动蛋白和微管，影响极性和机械黏附；热敏瞬时受体电位（TRP）通道参与调控，TRPV1/TRPV4上调与通透性改变相关，35 °C上调TRPV1并增加IL-4、IL-6、TNF-α和IgE，偏向Th2；皮肤热激活TRPV3促胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、神经生长因子和前列腺素E₂，驱动AD瘙痒-搔抓循环和屏障破坏。温度变化的内分泌反应及其对屏障的影响（Endocrine responses to temperature changes and their effects on barriers）包括核心体温升高释放生长激素、催乳素，激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经，分泌促肾上腺皮质激素、皮质醇和去甲肾上腺素，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）；低体温增加甲状腺激素和HPA轴。糖皮质激素急性可增强屏障，慢性高皮质醇下调紧密连接、损害愈合、引起线粒体功能障碍和菌群失调；生长激素保护肠屏障；RAAS中AT1受体促炎、凋亡和黏膜功能障碍，AT2受体抗炎，RAAS失调如炎症性肠病（IBD）加重屏障损伤；甲状腺激素调节肠屏障，Graves病肠漏标志增加，甲减降低屏障并改变菌群。温度变化影响的免疫-上皮相互作用（Immune–epithelial interactions affected by temperature changes）表明热应激升高循环IL-6和TNF-α，角质形成细胞热诱导TNF-α、IL-1β、TNFAIP3和IL-8，冷大气等离子增加IL-6、IL-8、TNF-α、血管内皮生长因子（VEGF）和干扰素-γ（IFN-γ）并伴线粒体功能障碍和溶酶体泄漏；上皮中IL-1β、IL-6和TNF-α经MAPK和NF-κB快速诱导。热增强单核细胞和外周血细胞TLR2/4表达，放大病原相关和损伤相关分子模式反应；发热范围高温经HSF1调控CXCL8（IL-8）增强肺中性粒细胞募集；热上调树突细胞TLR2/4、MHC、CD80/CD86并驱动Th1极化IL-12和TNF；冷抑制免疫，减少IFN-γ、IL-2、IL-4、TLR4和CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞，亚适温增加气道高反应和CD4⁺T细胞Th2极化；冷应激上调肠上皮IL-33，促Th2及IL-4、IL-5、IL-9、IL-13，增加过敏致敏。牛肠热应激破坏紧密连接、增加通透性和微生物易位，小鼠胃内冷暴露诱导结肠炎样表型、肠通透性增加和菌群多样性降低。该部分强调热和冷经重叠的氧化、线粒体和免疫通路形成炎症与上皮损伤的自强化循环，但人类数据仍有限，需多组学和器官芯片研究。

临床和流行病学证据及对人类健康的意义（Clinical and epidemiological evidence and implications for human health）：极端热暴露与多系统疾病加重风险增加（Extreme heat exposure and increased risk of multisystem disease exacerbations）部分，时间序列和病例交叉研究显示高温与哮喘和COPD加重相关；英国全国病例交叉研究显示夏季温度高于23.2 °C时每升1 °C，COPD住院风险增1.47%；热浪加速光化学反应产生O₃，并增加花粉和真菌孢子气溶胶，形成多击暴露。热与IBD相关，瑞士研究显示每周每多一个热日，IBD flare相关住院风险增4.6%；机制涉及热诱导内脏血管收缩和缺血、肠屏障受损、LPS易位并激活TLR4，促TNF-α、IL-1β和IL-6释放，放大系统性炎症。热相关皮肤AD和接触性皮炎急诊增加，湿热促痱和浸渍；热应激还致急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）进展和心血管事件。冷暴露、感染和过敏（Cold Exposure, infections and allergy）部分指出冷空气促进呼吸道感染和非感染炎症；流感、鼻病毒和冠状病毒季节性与温度下降和绝对湿度低相关，冷干空气降低黏液纤毛清除，33–35 °C鼻温抑制固有免疫和干扰素产生，利于病毒复制；冷空气为哮喘和COPD急性加重非过敏触发，渗透应激和气道冷却促肥大细胞脱颗粒及组胺、白三烯释放；AD和银屑病冬季加重，冷干增加经表皮水分丢失，血管收缩减少屏障修复营养，冷诱导干皮并增加过敏原穿透。环境变化、屏障破坏与传染病流行病学（Environmental changes, barrier breach, and infectious disease epidemiology）强调屏障破坏使病原和共生菌跨上皮；热浪或洪水时肠紧密连接受损，沙门菌、弯曲杆菌和霍乱弧菌易入侵，物理渗漏降低感染阈值；LPS入循环激活TLR4，经NF-κB、细胞因子、补体和凝血形成内毒素血症至脓毒症样生理连续谱。天气改变病原存活、复制、环境持久性、媒介生态和宿主暴露；登革热和疟原虫传播温度敏感，极端降水污染水，沙尘暴运输内毒素、真菌孢子、花粉和农药，雷暴哮喘为例子；人畜共患溢出和球孢子菌病适宜区扩张。将极端温度和天气模式变化与非传染性疾病患病率联系起来（Linking temperature extremes and altered weather patterns to NCD prevalence）指出多角度削弱屏障，儿童呼吸上皮在PM_2.5慢性炎症基础上再遇热浪O₃和温度波动，多击累积降低NCD阈值；高污染区儿童野火烟雾暴露协同增加新发哮喘风险；2024全球分析显示1990–2019高温归因NCD负担显著增加，2019年约15万死亡和340万DALYs，心血管和卒中为主，男性、老年人和低社会经济地区负担高。

结论（Conclusion）：极端温度是上皮屏障功能障碍的新兴但未充分认识的驱动因素；热和冷均损害结构完整性、紧密连接调节和局部免疫，机制包括紧密连接破坏、氧化应激、ER应激、线粒体功能障碍、凋亡和细胞因子变化。温度不独立作用，而与污染、UV、湿度和气候事件交互；野火和洪水增加空气颗粒、微生物毒素、水污染物和化学物。临床和流行病学证据一致支持极端温度与疾病发病相关。全球变暖下保护上皮屏障应成为公共卫生优先，需高分辨率暴露组、机制研究和真实世界流行病学监测，支持屏障功能可减轻气候不稳定的健康影响。