基于机器学习识别化疗患者不同耐药表型血流感染风险因素的多标签分类研究

《Supportive Care in Cancer》：Application of machine learning to identify risk factors for bloodstream infections caused by different antimicrobial resistance phenotypes in chemotherapy patients

　　

摘要专业翻译 目的：血流感染（bloodstream infections，BSIs）仍是接受化疗患者发病和死亡的主要原因。多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）发病率的上升进一步挑战了经验性抗菌治疗的有效性。因此，本研究旨在利用机器学习模型，识别与化疗患者不同微生物学特征BSI相关的特征。 方法：研究人员回顾性分析了2017年至2022年间在一家三级癌症中心接受治疗的1220例患者中确诊的1435次BSI事件。采用多标签分类（multi-label classification）方法，对与碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli，CR-GNB）、甲氧西林耐药葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococci，MRStaph）、第三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌（third-generation cephalosporin-resistant Enterobacterales，3GCRE）、真菌病原体以及非MDRO/非真菌感染相关的BSI进行建模。基于逻辑回归（logistic regression）、随机森林（random forests）、神经网络（neural networks）和梯度提升（gradient boosting）的分类器链（classifier chain）模型，通过交叉验证和独立测试集进行训练与评估。模型输出采用SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行解释，以估计特征贡献。 结果：大多数BSI发生在首次化疗周期期间，且由非MDRO或真菌病原体引起（1193次事件；83.1%），CR-GNB在109次事件（7.6%）中被鉴定。模型性能在不同病原体组间存在差异，其中CR-GNB的判别能力最高（AUC-ROC 83.25%；95% CI 73.91%–91.64%）。关键特征包括住院天数、血液系统恶性肿瘤、既往MDRO感染、单核细胞减少症和姑息性化疗。化疗药物类别对不同病原体组的贡献各异，其中烷化剂与念珠菌血症相关，抗肿瘤抗生素与CR-GNB相关，抗代谢药与3GCRE相关。既往CR-GNB感染是CR-GNB BSI的最强预测因子，而姑息性化疗与非MDRO/非真菌性BSI相关。 结论：多标签机器学习方法可能有助于通过识别确诊BSI事件中宿主因素、既往MDRO感染和化疗药物类别之间的关联，厘清癌症患者BSI的复杂病因，为未来假设生成提供信息。

论文解读

研究背景与问题

感染是接受化疗的癌症患者发病和死亡的最常见原因之一。尽管指南对发热性中性粒细胞减少症（febrile neutropenia，FN）的经验性抗菌治疗提出了建议，包括覆盖革兰阳性菌的指征，但初始治疗不当的比例仍然很高。在一项西班牙FN合并确诊血流感染（bloodstream infection，BSI）的患者队列中，尽管87%接受了符合IDSA指南的经验性治疗，但仍有24%的患者接受了不充分的初始抗菌治疗。此外，大多数接受癌症治疗的患者发生的感染发生在非中性粒细胞减少期，这一模式在实体瘤患者中尤为明显。一项分析实体瘤患者5896次BSI事件的研究显示，仅5.7%与并发中性粒细胞减少相关，而多重耐药革兰阴性菌（multidrug-resistant Gram-negative bacteria，MDR-GNB）的流行率在20年间增加了一倍以上。

多重耐药菌（multidrug-resistant organisms，MDROs）感染的发病率在该人群中不断增加，特别是MDR-GNB。美国一项大型门诊患者队列研究发现，癌症患者携带MDRO的风险是普通人群的两倍以上，尤其是碳青霉烯耐药或产ESBL的革兰阴性杆菌。不适当的抗菌治疗与化疗患者的高死亡率相关。在BSI患者中，即使调整了潜在混杂因素，缺乏充分经验性治疗几乎使死亡风险翻倍。在一项多中心前瞻性研究中，接受不适当经验性治疗的高危FN患者的死亡率为34%，而接受适当抗生素治疗的患者为24%。

与MDRO感染相关的常见风险因素包括既往抗菌药物暴露、近期住院、医疗相关干预、血液系统恶性肿瘤、高龄、感染部位、使用侵入性设备以及癌症复发。然而，在肿瘤患者感染初诊时，需要考虑涵盖多重耐药革兰阳性和阴性菌以及念珠菌属等真菌病原体的广泛鉴别诊断。值得注意的是，不同感染病原体之间的相互作用仍未得到充分探索，很少有研究系统性地解决这些相互作用。机器学习已被研究作为优化癌症患者感染管理的工具，但针对多种MDRO类型的风险因素分析仍较少，尤其是在明确考虑这些病原体之间相互作用的情况下。因此，本研究旨在利用机器学习模型，在大规模化疗患者队列中识别与不同MDRO感染组BSI相关的特征。

研究内容与结论

本研究分析了2017年至2022年间在巴西圣保罗州癌症研究所（ICESP）接受化疗的患者数据。研究人员回顾性分析了1220例患者中确诊的1435次BSI事件，采用多标签分类方法对五种非互斥的感染类型进行建模：碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CR-GNB）、甲氧西林耐药葡萄球菌（MRStaph）、第三代头孢菌素耐药肠杆菌目细菌（3GCRE）、真菌感染以及非MDRO/非真菌感染。研究引入了新的解释变量，包括既往感染史、90天内特定抗菌药物暴露的累积天数、住院天数以及COVID-19大流行期间的背景变量。

研究结果显示，大多数BSI发生在首次化疗周期（60.9%），最常见的化疗药物类别是烷化剂（60.7%）。中性粒细胞减少症（≤500 cells/μL）存在于30.9%的BSI事件中，淋巴细胞减少症（≤500 cells/μL）出现在52.6%的病例中。11.6%的事件为多微生物感染，共分离出1640株微生物，最常见的是大肠埃希菌（26.3%）、肺炎克雷伯菌（15.5%）和铜绿假单胞菌（9.0%）。在耐药性方面，6.6%的肠杆菌目分离株对第三代头孢菌素耐药，4.7%对碳青霉烯耐药。总体而言，10.8%的革兰阴性菌观察到碳青霉烯耐药，占所有BSI事件的7.6%。30天死亡率在各感染组中从30.1%到40.6%不等，但CR-GNB组显著更高，达到53.2%。

最佳模型是包含100棵树、最大深度为4、链长为20的随机森林分类器，在交叉验证中实现了加权平均AUC-ROC 60.90%（SD=2.52%），在独立测试集上为66.37%。CR-GNB的判别能力最高，测试集AUC-ROC达到83.25%。平均精度（average precision，AP）值从3GCRE的6.40%到非MDRO/非真菌感染的90.84%不等。最具影响力的特征包括住院天数、姑息性化疗、血液系统疾病、既往CR-GNB感染和单核细胞减少症。

通过SHAP值分析，研究人员发现不同感染类型具有不同的关键预测因素。对于CR-GNB感染，最重要的预测因素是既往CR-GNB感染、住院天数、血液系统恶性肿瘤、血小板减少症和低红细胞压积。对于3GCRE，最高排名的特征是既往糖肽暴露、住院天数、急性白血病、COVID-19大流行期间感染（负相关）以及化疗方案中使用抗代谢药。对于MRStaph，最重要的特征是住院天数、血液系统恶性肿瘤、淋巴细胞减少症、既往真菌感染和男性。对于真菌感染，最高排名的特征是COVID-19大流行期间、男性、糖肽使用天数、化疗方案中的烷化剂和住院天数。

研究还发现特定化疗药物类别与特定感染组存在关联：烷化剂与念珠菌血症相关，抗肿瘤抗生素与CR-GNB相关，抗代谢药与3GCRE相关。既往CR-GNB感染是CR-GNB BSI的最强预测因子，而姑息性化疗与非MDRO/非真菌性BSI正相关。COVID-19大流行期间成为与化疗期间真菌感染相关的最重要特征，这可能反映了医疗保健服务提供的变化而非SARS-CoV-2感染的直接影响。

讨论与结论

本研究的讨论部分指出，MDRO BSI占队列中17.8%的事件，死亡率高，尤其是CR-GNB。最具影响力的特征通常与较高的MDRO风险相关，如住院时间延长、血液系统恶性肿瘤和既往MDRO分离。由于分析仅限于确诊BSI的化疗周期，这些特征与较高的MDRO感染预测概率和较低的非MDRO/非真菌感染预测概率相关。

关于化疗类型在MDRO感染风险中的作用，研究指出化疗本身会影响微生物组并可能影响MDRO动态。例如，嘌呤类似物被描述为可使MRSA对β-内酰胺抗生素重新敏感的佐剂。抗代谢药与3GCRE感染风险增加相关，这些细胞毒性药物破坏核苷酸代谢并抑制骨髓功能，可能降低微生物多样性并促进大肠埃希菌等机会性细菌的过度生长。抗肿瘤抗生素与CR-GNB BSI相关，可能通过破坏肠道微生物组、诱导中性粒细胞减少和引起黏膜屏障损伤等机制，化疗还可能增加细菌的基础突变率，增强耐药突变体的选择。烷化剂与念珠菌血症相关，可能源于某些方案引起的深度中性粒细胞减少和黏膜损伤。

既往糖肽使用与3GCRE或真菌感染相关，研究人员假设这是更大医疗保健暴露的标志，而非特定病原体的特异性风险因素。对于CR-GNB BSI，既往CR-GNB感染是最强相关特征，因为既往CRE感染患者被认为仍处于定植状态，而癌症患者的CRE定植已被证明可使后续BSI风险增加近四倍。

研究比较了分类器链方法与独立对应方法，发现利用标签依赖性的分类器链并未显著提高预测性能。最佳非线性模型并未显著优于线性逻辑回归模型。研究承认存在局限性，包括单中心设计、COVID-19大流行期间医疗保健服务的变化、BSI和MDR相关BSI数量相对较少、以化疗周期水平而非患者水平进行数据分区，以及回顾性设计限制因果推断。

研究结论指出，研究结果强调了癌症人群感染风险的复杂性，突出了血液系统恶性肿瘤、既往MDRO感染和血细胞减少症等宿主相关特征的相关性，以及特定化疗药物类别的潜在影响。尽管为罕见事件（如血流感染）建立模型面临挑战，多标签建模方法被证明是可行的，并产生了探索性见解，可能为未来在这些免疫受损人群中的研究和风险分层工作提供信息。