《Targeted Oncology》：Efficacy and Safety of Infliximab for Management of Immune-Related Adverse Events: A Retrospective Analysis
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**背景** 免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗中常见的并发症，常需免疫抑制治疗。英夫利西
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**背景** 免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）治疗中常见的并发症，常需免疫抑制治疗。英夫利西单抗（Infliximab）常用于类固醇难治性irAEs的治疗，然而最佳给药策略尚不明确。
**目的** 本研究旨在评估英夫利西单抗治疗irAEs的疗效与安全性，并评估不同给药策略对多种irAEs的影响。
**患者与方法** 研究人员回顾性分析了所在机构中发生irAEs且需接受英夫利西单抗治疗的患者。根据英夫利西单抗的起始剂量和总给药次数对患者进行分组，评估治疗结局及英夫利西单抗相关不良事件。
**结果** 研究共纳入457例接受英夫利西单抗治疗的irAEs患者。在443例接受5 mg/kg英夫利西单抗的患者中，342例接受了1–2剂，101例接受了≥3剂。接受≥3剂的患者8周临床缓解率显著高于接受1–2剂者（75%对49%，p<0.01），尽管中位起效时间更长（19天对6天，p=0.01）。单变量分析确定基线不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）分级、联合免疫治疗、下消化道毒性以及接受≥3剂治疗为疗效预测因子。剂量增至10 mg/kg的情况罕见，且未观察到不良事件增加。
**结论** 英夫利西单抗5 mg/kg剂量对多种类固醇难治性irAEs表现出安全且有效的治疗作用。接受≥3剂治疗与更高的缓解率相关，且不增加毒性。未来需开展前瞻性研究以确定最佳给药策略。
### 论文解读文章
**研究背景与问题**
免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种恶性肿瘤治疗的核心手段，通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡配体1（PD-L1）等免疫负调控靶点，显著改善了患者的生存预后。然而，此类药物的广泛应用伴随一类独特的并发症——免疫相关不良反应（irAEs）。irAEs可累及皮肤、胃肠道、内分泌腺、肝脏和肺等多个器官系统，严重事件（3级及以上）在单药治疗中发生率约为15%，在联合免疫治疗中约达20%。大部分中重度irAEs以全身性糖皮质激素作为一线治疗，但部分患者对激素反应不佳或依赖，需及时启用二线免疫抑制药物。英夫利西单抗（Infliximab），一种抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）单克隆抗体，是类固醇难治性irAEs的关键治疗药物，尤其用于免疫性结肠炎。然而，当前国际指南对英夫利西单抗在irAE中的最佳给药剂量、治疗周期及持续时间缺乏明确定义，其治疗方案多借鉴于炎症性肠病（IBD）的管理经验。但irAEs与IBD在病理生理机制上存在本质差异：前者由检查点阻断导致的急性T细胞介导的免疫失调引起，而后者是慢性、复发性、多因素驱动的炎症过程。因此，英夫利西单抗在irAE中的最佳使用策略，尤其是给药次数对疗效和安全性的影响，亟需临床数据支持。
**研究内容与意义**
为填补上述证据空白，研究人员在德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）开展了一项大型回顾性队列研究，系统评估英夫利西单抗在多种irAE亚型中的真实世界疗效与安全性，并比较不同给药策略（1–2剂 vs ≥3剂）的治疗结局。该研究纳入了2013年1月至2024年10月期间接受ICI治疗后发生irAEs且需英夫利西单抗治疗的457例患者，是迄今为止在该领域规模较大的真实世界队列之一。研究发现英夫利西单抗5 mg/kg标准剂量对多种类固醇难治性irAEs安全有效，且接受≥3剂诱导式方案的患者8周临床缓解率显著高于仅接受1–2剂的患者（75%对49%，p<0.01），同时不增加治疗相关不良事件。这一发现提示，采用类似IBD诱导期的多剂给药策略可能比单次“补救式”给药更有利于促进irAEs的持续缓解。剂量增至10 mg/kg罕见且未显示额外获益。该研究为优化英夫利西单抗在irAE中的给药策略提供了重要循证依据，具有明确的临床指导意义。
**主要关键技术方法**
该研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于MD安德森癌症中心电子健康档案并经人工病历复核确认。研究纳入确诊irAEs且接受英夫利西单抗治疗的患者，排除年龄<18岁、irAE诊断未确认或非irAE指征用药者。患者按英夫利西单抗起始剂量及总给药次数（1–2剂 vs ≥3剂）分组。主要临床终点为8周临床缓解（症状改善至CTCAE 1级或以下）和临床应答（症状改善至少1个等级）；次要终点包括转换为其他生物制剂、irAE复发率及英夫利西单抗输注相关并发症。统计分析采用SPSS 26.0，分类变量比较用卡方检验或Fisher精确检验，连续变量用Mann–Whitney U检验，疗效预测因素通过单变量回归分析评估。
**研究结果**
*患者特征*：457例接受infliximab治疗的irAEs患者中，中位年龄65岁，36%为女性，88%为白人。最常见恶性肿瘤为黑色素瘤（49%），其次为泌尿生殖系统肿瘤（24%）和肺癌（12%）。最常见的irAE为结肠炎（43%），其次为肺炎（19%）和肾炎（12%）。42%患者接受抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA-4治疗，39%接受抗PD-1单药治疗。83%患者在infliximab启动前接受过激素治疗。
*1–2剂与≥3剂患者组比较*：在443例接受5 mg/kg的患者中，342例（77%）接受1–2剂，101例（23%）接受≥3剂。两组在死亡率、ICI治疗类型或疗程、基线CTCAE分级以及激素、抗生素或其他免疫抑制剂使用方面无显著差异。但≥3剂组8周临床缓解率显著高于1–2剂组（75%对49%，p<0.01）。≥3剂组中位起效时间较长（19天 vs 6天，p=0.01）。两组在irAE复发率、ICI继续治疗率及infliximab相关不良事件方面无显著差异。
*临床应答或缓解的预测因素*：单变量分析显示，基线CTCAE分级（OR=0.25，p<0.01）、下消化道毒性（OR=12.83，p<0.01）、接受≥3剂infliximab（OR=9.12，p<0.01）及联合抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4治疗（OR=0.62，p=0.02）是8周内临床应答或缓解的显著预测因子。人口学特征、恶性肿瘤类型及既往激素或其他生物制剂暴露对缓解率无显著影响。
*一线治疗失败的亚组分析*：在68例一线治疗失败的患者中，38例（56%）以infliximab作为一线治疗，30例（44%）在换用infliximab前曾使用替代免疫抑制药物（包括vedolizumab、mycophenolate、ustekinumab、cyclophosphamide及其他药物）。两组在基线CTCAE分级、辅助治疗、临床应答、缓解率及irAE复发率方面无统计学差异。
*接受10 mg/kg剂量患者的情况*：共7例患者接受10 mg/kg剂量，其中5例以此作为起始剂量，2例因对5 mg/kg应答不佳而升级剂量。起始高剂量组中4例为ICI结肠炎、1例为ICI肾炎，两组基线CTCAE分级均为中位3级。起始高剂量组中3例（60%）实现8周临床缓解，而升级剂量组2例均未缓解。未观察到不良事件报告。
**总结与讨论**
讨论部分指出，该研究结果与现有文献相互印证并有所拓展。既往指南主要推荐infliximab用于类固醇难治性结肠炎，而本研究证实其跨多种irAE亚型（包括胃肠道、肺和肾毒性）有效，拓展了临床应用范围。≥3剂组更高的8周缓解率提示完成标准诱导方案（如第0、2、6周给药）可能比单次补救给药更有助于实现持续的炎症缓解。≥3剂组观察到更长的起效时间，可能反映临床选择偏倚——即快速缓解者被认定为“已治疗”而停药，而病程迁延者继续用药并最终达到缓解。更重要的是，延长给药并未增加毒性或感染风险，提示对未获得即时完全应答者继续infliximab治疗是安全的。关于高剂量10 mg/kg，研究显示其使用罕见且未显示明确额外获益，推测对标准剂量无应答可能反映非TNF驱动的损伤机制而非药代动力学失败，因此对此类患者转换作用机制不同的药物（如vedolizumab或mycophenolate）可能比剂量升级更为合理，但治疗药物监测的作用仍需前瞻性验证。本研究存在回顾性设计固有的局限性，包括给药次数非随机分配的选择偏倚、激素减量数据不完整、队列以胃肠道毒性为主限制亚型特异性分析，以及单中心经验可能影响普适性。但其优势在于大样本覆盖多种irAE亚型，且基于高流量癌症中心的真实世界实践，为临床管理提供了可操作的参考框架。
**研究结论**
英夫利西单抗5 mg/kg剂量对多种类固醇难治性irAEs是一种安全且有效的治疗选择。研究数据强调，与单次补救式给药相比，采用标准诱导式给药方案（≥3剂）可能带来更高的临床缓解率，且不增加安全性风险。高剂量策略（10 mg/kg）在临床中使用频率低，未观察到额外获益。未来需要更大样本量的前瞻性研究来验证这些给药策略，并直接将infliximab与其他新兴生物制剂在复杂irAE管理中进行比较。
