通胀削减法案（IRA）对后期研发（Late-Stage R&D）的模型化影响：小分子肿瘤学后续研究显著下降的实证证据

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：The Inflation Reduction Act’s Modeled Impacts upon Late-Stage R&D

　　

专业术语翻译（摘要部分） 背景：《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act, IRA）对后期开发（late-stage developments）的影响此前被假定为有限。美国国会预算办公室（Congressional Budget Office, CBO）的IRA分析排除了获批后创新（post-approval innovation），可能忽视了药物开发者面临的实质性经济风险，以及肿瘤学（oncology）等高未满足医疗需求领域治疗可及性的下降。 方法：研究人员从Biomedtracker和clinicaltrials.gov获取了2018年至2025年间发表的、来自364种FDA批准药物的1148项次要试验（secondary trials）。研究人员采用分数logit回归（fractional logit regression）对研究数量进行建模，并采用分数多元logit回归（fractional multinomial logit regression）对19个疾病组中次要适应症研究（secondary indication studies）的份额分布进行建模，以识别IRA实施后份额分布的变化。 结果：研究发现，IRA引入后，肿瘤学领域的小分子后续研究（small molecule follow-on studies）出现统计学显著的37%下降（p < 0.05）；小分子肿瘤学主要适应症（lead indication）批准出现统计学显著的27%下降（p < 0.05）；孤儿肿瘤学研究（orphan oncology studies）的份额出现统计学显著的14%下降（p < 0.05）。 研究结论：本研究结果对IRA对后期生物制药研发（late-stage biopharmaceutical R&D）负面影响最小的说法提出质疑，因为IRA的引入与小分子肿瘤学研究减少相关联。研究人员希望本研究能重新激发对该法律可能产生的非预期后果的讨论，并鼓励深思熟虑的政策解决方案，因为IRA似乎对寻求所需新药的患者产生了负面影响，尤其是那些以小分子模态（small molecule modality）治疗转移性晚期癌症的患者。

论文解读文章

一、研究背景与问题

《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act, IRA）于2021年9月27日以“重建更好法案”（Build Back Better Act）的形式首次提出，其核心内容之一是对 Medicare 药品价格谈判制度进行改革，赋予联邦政府针对特定高价药品进行价格谈判的权力。该法案对不同模态的药物设置了差异化的谈判时间线：小分子药物（small molecule）在获批后9年即可进入价格谈判，而大分子生物制品（large molecule/biologic）则为13年。这一制度设计被认为对小分子药物的研发激励产生了不成比例的负面影响。

已有研究显示，IRA引入后，针对Medicare老年人群中高患病率适应症的小分子药物的早期风险投资（venture capital）和天使投资（angel investments）出现了直接且显著的减少。然而，IRA对后期研发（late-stage developments）的影响在很大程度上被忽视或假定为有限。美国国会预算办公室（CBO）在其IRA分析中明确排除了获批后创新（post-approval innovation），英国卫生经济办公室（OHE）对此批评称CBO“依赖于对生物制药创新的狭隘概念，持续排除获批后创新”。部分学者甚至断言“已承诺的资本即使回报预期发生变化也仍将被部署”，认为后期研发不会受到IRA的实质性影响。

这一假设如果错误，将忽视药物开发者面临的潜在重大经济风险，以及肿瘤学等高未满足医疗需求领域治疗可及性的下降。事实上，药物获批后，制药商通常会承诺开展针对次要适应症（secondary indications）的后续研究。例如PD-1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab，Keytruda）最初于2014年9月获批用于晚期黑色素瘤，目前已获批超过40种适应症。此前的研究表明，后续适应症有助于确保药物开发者获得正净现值（net present value, NPV），从而使疗法能够留在市场上治疗更多具有未满足医疗需求的患者。

然而，关于IRA对后期及获批后次要适应症研究潜在影响的系统性研究极为有限。Patterson等人指出，“鉴于多种适应症在扩大癌症患者治疗选择中的作用，IRA相关开发激励的变化在肿瘤学领域尤其相关”，并强调这些风险在肿瘤学中尤为突出，因为该领域的临床开发路径具有高度异质性。本研究旨在填补这一文献空白，通过对IRA引入前后次要适应症获批后研发的多年度、多适应症分析，寻找IRA在该领域产生可测量影响的信号。

二、研究设计与关键方法

研究人员从Biomedtracker（一种基于订阅的竞争情报平台，追踪开发中药物和疗法的商业、临床和监管状态）和clinicaltrials.gov获取了2018年至2025年间发表的、来自175家企业的364种FDA批准的新分子实体（new molecular entities）和生物制品（biological products）主要适应症的1148项次要试验数据。每项次要适应症研究的年份被归属于其主要适应症获得FDA批准的年份。由于数据为年度化数据，研究人员将2022年1月1日设定为IRA引入的日期。

研究采用分数logit回归（fractional logit regression）对每个疾病组中次要治疗研究数量在IRA前后的变化概率进行建模，变量包括适应症、模态（小分子vs.大分子）、罕见病状态以及Medicare老年人群暴露程度。为评估IRA前后疾病组目标的变化，研究人员采用分数多元logit回归（fractional multinomial logit regression, FMLogit）模型，估计次要适应症研究针对某一给定疾病组的概率。模型形式为：Pr(Group=k) = f[IRA, Large, Orphan, IRA#Large, IRA#Orphan, Prevalence(%)]，其中IRA为法案引入指示变量，Large为生物制品指示变量，Orphan为罕见病适应症指示变量，IRA#Large和IRA#Orphan为交互项，Prevalence(%)为65岁及以上美国人口中患有该疾病的比例。该模型确保所有疾病组的概率（比例）之和为1。

三、研究结果

总体后续研究数量下降：IRA引入后，获批后研究总数从610项下降至535项，降幅为12%。这一下降在肿瘤学领域尤为显著，从325项下降至260项，降幅达20%。肿瘤学是这一减少的主要驱动因素，因为队列中超过50%的次要研究属于肿瘤学领域。2021年和2022年观察到活跃的肿瘤学后续研究数量出现大幅下降，并持续呈线性下降趋势直至2025年。

小分子肿瘤学后续研究显著下降：通过分数logit回归预测，IRA引入后小分子肿瘤学后续研究每年平均数量从52项下降至33项，降幅达37%，具有统计学显著性（95% CI [?14.88, ?1.14]）。大分子（生物制品）后续研究的份额未观察到统计学显著变化。这一发现与IRA对小分子药物9年谈判期限与对大分子药物13年谈判期限的差异设计一致。

主要适应症肿瘤学批准的变化：IRA引入后，小分子肿瘤学主要适应症批准下降了27%，具有统计学显著性；大分子肿瘤学批准增加了20%。分数logit回归估计显示，IRA引入使大分子肿瘤学批准份额减少了1.31个百分点（95% CI [0.36, 2.50]），但未对小分子肿瘤学主要适应症研究产生显著影响。由于IRA引入前小分子肿瘤学后续研究对主要适应症批准的比率为4.7:1，可估算IRA引入后四年内约减少56.4项后续研究。

血液学研究的增加：IRA引入后，小分子血液学后续研究每年增加3.87项（95% CI [3.20, 6.62]），增幅达243%，但这一增长基于IRA前仅1.59项/年的低基线。大分子血液学后续研究的变化不具统计学显著性，血液学研究总体在IRA前后无显著变化。除肿瘤学和血液学外，其他疾病组均未观察到IRA导致的后续研究数量的统计学显著变化。

组合份额变化（FMLogit模型）：IRA前后比较显示，小分子肿瘤学研究比例出现统计学显著下降（p < 0.001），大分子研究比例的增加不具统计学显著性（p < 0.416）。IRA后大分子与小分子肿瘤学次要研究比例之间存在统计学显著差异（p < 0.0001），而IRA前两者之间无显著差异（p < 0.198）。

孤儿肿瘤学研究下降：IRA引入后，孤儿肿瘤学研究（针对罕见病的肿瘤学研究）比例出现统计学显著的14%下降（p < 0.001）。相比之下，非孤儿研究的比例在IRA前后无统计学显著变化（p < 0.917）。

血液学组合变化：IRA后小分子血液学后续研究比例出现统计学显著增加（p < 0.02），小分子与大分子血液学次要研究比例在IRA后存在统计学显著差异（p < 0.0001），IRA前差异仅边缘显著（p < 0.078）。IRA后孤儿与非孤儿血液学后续研究比例存在统计学显著差异（p < 0.009），孤儿血液学次要研究比例在IRA前后呈边缘显著增加（p < 0.051）。

四、讨论与结论

本研究发现，IRA引入后后期肿瘤学研究管线出现了实质性变化，主要表现为小分子肿瘤学研究的显著下降。小分子肿瘤学研究占所有主要适应症的三分之一，占所有获批后次要研究的半数以上，后者在IRA引入后下降了37%。这一下降引发了对长期创新和患者获取新疗法——尤其是晚期或耐药癌症患者——的担忧。这些发现与此前关于IRA对早期风险投资影响的研宄结果相呼应，表明“IRA不会影响后期研发管线”的假设可能是沉没成本谬误（sunk-cost fallacy）的一个实例——即由于先前已进行投资而继续一项与其他潜在未来机会相比成功概率较低的投资。

值得注意的是，血液学后续研究的数量和比例出现统计学显著增加，但无模态差异，且基于IRA前仅1.5项/年的极低基线。由于队列包含截至2025年12月31日的数据，研究结果不太可能受到2025年7月4日作为联邦预算协调程序一部分通过的《孤儿疗法法案》（Orphan Cures Act）的实质性影响。该法案将孤儿药以及治疗多种罕见病的药物排除在市场价格谈判之外，可能遏制小分子孤儿肿瘤学后续研究的下降趋势，但该条款正面临越来越大的废除压力。CBO最初估计该法案10年成本为50亿美元，2025年10月20日修订后上调至88亿美元，这一修订已导致推翻该法案的立法提案出现。

研究局限性包括：由于次要肿瘤学研究约占队列的50%，且次要肿瘤学适应症的平均批准时间约为2年，将后续研究年份归属于主要适应症批准年份的设计可能低估IRA引入后的次要研究数量。然而，分数logit回归分析证明，小分子肿瘤学主要适应症批准27%的下降与次要后续研究的下降直接相关，且该结果位于95%置信区间内。此外，选择2022年1月1日作为IRA索引日期可能低估了立法引入的影响，因为2021年（法案以“重建更好法案”形式提出之年）已观察到研发活动的大幅减少，当年制药行业游说支出近3.9亿美元。

研究结论认为，IRA对后期和FDA获批后试验影响有限的信念似乎是有误的。本研究提供了IRA引入后小分子肿瘤学后续研究广泛显著减少的证据，尤其是针对孤儿癌症适应症的后期研究。这些统计学显著的变化应引起监管者的警觉，特别是那些强烈捍卫IRA立法并断言其对患者可及性或生物制药研发负面影响最小的人士。研究人员希望本研究能重新激发关于该法律非预期后果的讨论，并鼓励深思熟虑的政策解决方案，因为IRA明显产生了负面影响患者寻求高未满足医疗需求领域治疗的激励障碍，尤其是那些需要治愈转移性晚期癌症的患者。