莱布里珠单抗治疗中重度特应性皮炎：长达3年的稳定深度应答与极低复发率分析

《Dermatology and Therapy》：Lebrikizumab Provides Stable and Deep Long-Term Response with No/Minimal Fluctuations up to 3 Years in Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis

　　

摘要专业翻译 引言：莱布里珠单抗（Lebrikizumab）可为中重度特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）患者带来皮肤清除和瘙痒缓解的持久改善。本项分析评估了来自ADvocate1和ADvocate2研究中第16周应答者，在ADjoin扩展研究中继续接受莱布里珠单抗维持治疗方案（每4周一次[Q4W]或每2周一次[Q2W]）长达3年期间的长期稳定性、应答深度及复发发生率。 方法：应答者定义为在第16周达到研究者总体评估（Investigator's Global Assessment, IGA）评分为0或1且较基线改善≥2分，或湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index, EASI）较基线改善≥75%（EASI 75），且未使用补救药物。长期深度应答通过皮肤和瘙痒终点定义（3年：IGA 0、EASI较基线改善≥90%[EASI 90]、EASI较基线改善100%[EASI 100]、EASI绝对评分≤1[EASI ≤ 1]、患者导向湿疹测量[Patient-Oriented Eczema Measure, POEM][0, 1]、POEM瘙痒[0, 1]；2年：瘙痒数字评分量表[Pruritus Numeric Rating Scale][0, 1]）。稳定性定义为在第16周至第152周期间，在≥80%的随访访视中维持相应结局。复发通过三种定义评估：任何补救治疗使用、高效价局部皮质类固醇或系统性干预，或因AD加重导致的不良事件。 结果：经过152周的持续治疗，88.6%（Q4W）和80.0%（Q2W）的第16周应答者维持EASI 90，而64.3%（Q4W）和68.8%（Q2W）维持EASI 100。大多数在第16周达到EASI 90或EASI 100的患者维持稳定应答直至第152周（Q4W：77.8%和57.9%；Q2W：81.1%和63.6%）。在稳定的EASI 75应答者（Q4W）中，72.8%在第152周前未经历任何复发，复发发生率为每患者年0.19次（约每5个患者年发生1次复发）。瘙痒结局的改善随时间持续维持，其变化模式与皮肤应答相似。 结论：持续莱布里珠单抗治疗长达3年，为中重度AD的第16周应答者提供了皮肤和瘙痒症状的稳定疾病控制，且复发频率低。 试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04146363、NCT04178967和NCT04392154。

论文解读文章

一、研究背景与目的

特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性炎症性皮肤病，全球约20%的儿童和2%–10%的成人受累。该疾病以持续性瘙痒和复发性湿疹样皮损为特征，即使在治疗情况下也可能呈现复发-缓解的波动模式，患者常经历难以预测的疾病复发，严重影响生活质量。尽管系统性治疗和生物制剂取得进展，许多患者仍面临疾病活动度波动和长期控制不足的问题。在真实世界研究中，重度瘙痒和皮损患者每年报告10–20次复发，丹麦一项队列研究显示51%的患者每年经历6至超过10次复发。

白细胞介素-13（interleukin-13, IL-13）被公认为AD发病的核心驱动因子。莱布里珠单抗（Lebrikizumab）是一种以高亲和力和缓慢解离速率结合IL-13的单克隆抗体，可有效阻断IL-13的下游炎症效应。既往临床试验已证实莱布里珠单抗单药或联合外用药物可为中重度AD患者带来快速且显著的改善。然而，长期治疗中应答的深度、稳定性以及复发频率尚未得到系统评估。本研究旨在评估第16周应答者在长达152周的持续莱布里珠单抗治疗中，皮肤和瘙痒症状的长期深度应答、个体水平应答稳定性以及复发发生率。

二、研究设计与主要技术方法

本研究为事后分析（post hoc analysis），数据来源于两项设计相同的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验ADvocate1（NCT04146363）和ADvocate2（NCT04178967），以及长期扩展研究ADjoin（NCT04392154）。分析人群为ADvocate1和ADvocate2中经莱布里珠单抗250 mg每2周（Q2W）治疗16周后达到应答标准（EASI 75或IGA 0/1且改善≥2分，未使用补救药物）的患者，即合并改良维持主要人群（modified Maintenance Primary Population, mMPP），共291例患者被重新随机分配至莱布里珠单抗Q4W（N=118）、Q2W（N=113）或安慰剂撤药组（N=60）。其中99例Q4W和82例Q2W患者进入ADjoin并继续原维持方案额外100周。主要评估指标包括：皮肤深度应答（EASI 90、EASI 100、EASI ≤ 1、IGA 0、POEM[0, 1]）、瘙痒深度应答（Pruritus NRS[0, 1]至第104周、POEM瘙痒[0, 1]至第152周）、个体水平应答稳定性（第16至152周期间≥80%访视维持应答）以及复发发生率（采用三种层级定义：任何补救药物使用、高效价局部皮质类固醇或系统性补救治疗、因AD加重导致的不良事件）。

三、研究结果

3.1 伴随治疗使用情况

从第16周至第152周，处方外用治疗（包括局部皮质类固醇[TCS]、局部钙调神经磷酸酶抑制剂[TCI]和crisaborole）使用率保持较低水平（Q4W：20.2%；Q2W：17.1%）。使用任何补救药物（外用和系统性治疗）的患者比例分别为Q4W组29.3%和Q2W组20.7%。

3.2 深度应答

第16周时，60.8%（138/227）达到EASI 75的mMPP患者同时达到EASI 90。经ADjoin额外100周持续治疗后，第152周时88.6%（39/44）的Q4W组和80.0%（32/40）的Q2W组第16周EASI 90应答者维持EASI 90。完全皮肤清除（EASI 100）在第16周由20.7%（47/227）的EASI 75应答者达到，第152周时64.3%（9/14）的Q4W组和68.8%（11/16）的Q2W组第16周EASI 100应答者维持该应答。其他皮肤指标同样呈现加深趋势：第152周时72.1%（49/68）的Q4W组和57.1%（36/63）的Q2W组第16周EASI 75应答者达到EASI绝对评分≤1；IGA 0应答率从第16周的29.9%（Q4W）和33.8%（Q2W）升至第152周的50.0%和63.4%；POEM（0, 1）应答率从第16周的11.0%升至第152周的32.7%（Q4W）和24.0%（Q2W）。瘙痒应答同样持久：第104周时84.0%（21/25）的Q4W组和84.2%（16/19）的Q2W组第16周Pruritus NRS（0, 1）应答者维持该应答；POEM瘙痒（0, 1）应答率从第16周的39.3%（Q4W）和35.9%（Q2W）升至第152周的69.1%和66.0%。

3.3 应答稳定性

在个体患者水平，92.9%（92/99）的Q4W组和92.7%（76/82）的Q2W组第16周EASI 75应答者维持稳定EASI 75应答至第152周。EASI 90稳定性分别为77.8%（49/63）和81.1%（43/53）。第16周EASI 100应答者中，57.9%（11/19）的Q4W组和63.6%（14/22）的Q2W组维持完全皮肤清除且无或仅轻微波动。EASI ≤ 7稳定应答维持率高达96.8%（Q4W）和97.3%（Q2W），更严格的EASI ≤ 1稳定应答维持率为70.3%（Q4W）和73.7%（Q2W）。瘙痒方面，第104周时70.3%（Q4W）和69.0%（Q2W）的第16周Pruritus NRS（0, 1）应答者维持稳定应答；睡眠损失评分（SLSS[0, 1]）稳定维持率分别为91.7%和97.0%。

3.4 复发发生率

在Q4W稳定EASI 75应答者中，72.8%（67/92）在第152周前未经历任何复发（定义为任何补救药物使用），81.5%未经历高效价TCS或系统性补救治疗定义的复发，92.4%未经历因AD加重导致的不良事件。复发发生率（incidence rate, IR）分别为每患者年0.19次（约每5个患者年1次）、0.12次和0.04次。在稳定EASI 90应答者中，三种定义下IR分别为0.08、0.04和0.04次每患者年。更严格的应答阈值对应更低的复发率。

四、讨论与结论

本研究证实莱布里珠单抗可为第16周应答的中重度AD患者提供长达3年的稳定疾病控制。Q4W与Q2W给药方案在深度应答和稳定性方面表现一致，支持更低的维持给药频率（包括美国FDA批准的每8周[Q8W]方案）。与已发表的其他先进疗法长期数据相比，莱布里珠单抗显示出良好的应答持久性和复发控制：tralokinumab在ECZTEND研究中采用相同稳定性定义（≥80%访视维持应答）时，稳定EASI ≤ 7应答率为71.4%，而本研究中莱布里珠单抗Q4W达到96.8%；dupilumab和nemolizumab目前尚无个体水平应答稳定性的可比分析。本研究的保守复发定义（将任何补救治疗使用均计为复发）可能高估复发率，但提供了治疗调整全谱的透明信息。研究局限性包括事后分析性质、无安慰剂或活性对照、仅纳入第16周应答者以及随访期间的患者流失。总体而言，莱布里珠单抗在中重度AD管理中展现了作为一线生物治疗选择的可靠性，实现了皮肤和瘙痒症状的稳定深度改善、低复发率和极低的辅助治疗需求。

研究结论：综合而言，莱布里珠单抗在中重度AD患者中提供了长达3年的皮肤病变和瘙痒稳定疾病控制，且无或仅有极少的复发。通过展示皮肤和瘙痒症状的一致且有意义的改善，以及低复发率和极少的辅助治疗需求，本研究强化了莱布里珠单抗作为中重度AD管理可靠一线生物治疗选择的证据基础。未来研究应继续在更广泛的患者人群和真实世界环境中探索莱布里珠单抗的临床应用价值。