肺原发性和继发性血管炎：对更新分类的批判性评价及基于模式识别的新分类建议

《Virchows Archiv》：Primary and secondary vasculitis of the lung - critical evaluation of the update classification

　　

肺部血管炎可分为感染性与非感染性、系统性与局限性。肺部已知三大类别，既往称为Wegener’s granulomatosis、Churg-Strauss syndrome和microscopic polyangiitis。1994年提出的血管炎分类包括各类型的血管大小分布、抗核和抗胞质抗体谱（antinuclear and anticytoplasmic antibody profile, ANCA）以及器官定位。在2011年更新分类中，两种最常见原发性血管炎的命名被替换：Wegener’s granulomatosis改为肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA），Churg-Strauss syndrome改为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）。该建议已在ESP肺部工作组会议（2025）和Pulmonary Pathology Society Meeting（Quebec, 2026）上受到批判性讨论。对其应用于肺病理学时的实用性存在疑虑。本文提出一项新建议。该分类基于模式识别，如中性粒细胞性、嗜酸性及其他形式血管炎。由于许多其他类型肺血管炎在旧建议和新建议中均未涵盖，故增加若干变异型。例如自身免疫疾病中所见血管炎。毫无疑问，血管炎分类对于区分血管炎类型很重要。如可能，此类分类不仅应适用于肺病理学，还应更广泛适用于任何其他器官系统。然而，在若干器官系统中临床表现和实验室检查可允许诊断，在肺则并非如此。在CT扫描上，大多数类型肺血管炎表现为磨玻璃影（ground glass opacitis）伴/不伴结节。活检常被标记为间质性肺病。

论文主体解读：研究背景：肺原发性血管炎属于系统性血管炎谱系，可累及肾、上呼吸道和皮肤等；中枢神经系统罕见，胃肠道其他类型血管炎在肺极罕见。肾常靠临床和实验室诊断，肺常首先依赖组织活检。1994年Chapel Hill分类按受累血管大小和器官分布排序，但遗漏坏死性结节病样肉芽肿（necrotizing sarcoid granulomatosis, NSG）及许多自身免疫相关血管炎。2011年更新将Wegener’s granulomatosis改为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis, GPA）、Churg-Strauss syndrome改为嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA），并要求GPA/EPGA有肉芽肿；显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）不变，仍未纳入部分肺血管炎；更新还强调抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）检测较组织诊断更重要。问题在于：更新命名把肉芽肿置于核心，而肺肉芽肿常为感染或蛋白沉积反应；肺血管炎CT多为磨玻璃影伴/不伴结节，活检常被标为间质性肺病；ANCA能否替代组织诊断、重新分类是否改变诊断和治疗均不清楚。因此研究人员检索并再分析病例。研究人员重新分析肺部血管炎病例，发现按2011年分类重分会造成混乱，仅少部分Wegener肉芽肿（Wegener’s granulomatosis, WG）符合GPA；提出不应使用更新版Chapel Hill分类，而应按诱导血管炎的细胞类型分类，并补充有/无肉芽肿、受累血管大小和ANCA类型，先排除感染。该建议强调分类应适用于肺病理并尽可能适用于其他器官系统，ANCA不能单独替代组织诊断。
关键技术方法：研究人员检索1986—2012年肺组织档案中血管炎、Wegener、Churg-Strauss、MPA、其他血管炎、感染相关继发性血管炎、自身免疫病相关血管炎、Good Pasture综合征及抗磷脂抗体综合征等病例，记录诊断时年龄并计算中位年龄；研究获医学大学伦理委员会批准（EK 24–135 ex 11/12），数据匿名化故无需患者知情同意；对存档组织进行组织病理学再分析，并结合CT影像、ANCA检测及特殊染色、免疫组化、电镜和二代测序（next-generation sequencing, NGS）等辅助手段。样本来源为肺组织档案（1986—2012）。
研究结果：WG、Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome, CSS）和MPA病例：65例WG中23例（35%）伴上皮样细胞肉芽肿，肉芽肿见于中等动脉；多数为中性粒细胞性血管炎，7例混嗜酸性且嗜酸性为主，6例纯毛细血管炎；后期激素治疗下中性粒细胞可被淋巴细胞替代而血管炎仍存在；ANCA均阳性，通常PR3（proteinase 3）抗体但亦见MPO（myeloperoxidase）ANCA。11例CSS仅1例有肉芽肿；均有哮喘或过敏性鼻炎史，3例伴皮肤嗜酸性浅表小血管炎；血管炎均嗜酸性，ANCA均阳性。4例MPA为中性粒细胞浸润，1例肾活检证实肾受累；无WG样肉芽肿或梗死样坏死，常限于肺和肾，CT多磨玻璃；WG或CSS伴肉芽肿CT呈结节状，主要小血管受累常呈磨玻璃影。
其他类型血管炎（Other types of vasculitis seen in our cases）：研究人员按淋巴细胞性、中性粒细胞性和肉芽肿性分组以助诊断。
肉芽肿性血管炎（Granulomatous vasculitis）：16例NSG，上皮样细胞肉芽肿浸润和/或闭塞肺动脉并引起缺血性梗死，伴结节状结节病（sarcoidosis）肉芽肿；部分累及淋巴结、脾、肝、涎腺和泪腺；Liebow描述其形态介于sarcoidosis与lymphomatoid granulomatosis之间，后被认为是sarcoidosis变异。
中性粒细胞性血管炎（WG以外）（Neutrophilic Vasculitis (other than WG)）：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）9例，自身抗体诱导中性粒细胞爆发后内皮损伤，表现为肺泡出血或血栓伴梗死；Botero et al.报告双侧结节、实变和树芽征，高PR3-ANCA。结节性多动脉炎（Panarteriitis nodosa）肺极罕见，为大、中、小血管炎，中性粒细胞性，内皮损伤伴/不伴破裂、动脉瘤和梗死样坏死，多器官受累。
淋巴细胞性血管炎（Lymphocytic vasculitis）：10例与类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、系统性硬化（systemic sclerosis, SSc）和肌炎综合征相关；无内皮损伤，全层淋巴浸润伴纤维化或内膜黏液样变；SSc通常无经典内皮损伤性血管炎；Rho et al.在2例SSc中发现MPA；1例Raynaud综合征；COPA综合征有ANCA相关血管炎；2例抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）无血管炎但自身抗体介导毛细血管壁破坏致肺泡出血；Zhu et al.报道普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）背景自身免疫病ANCA相关血管炎。
基于细胞毒性自身抗体的血管炎（Vasculitis based on cytotoxic autoantibodies）：14例Good Pasture综合征，无血管壁细胞浸润，抗IV型胶原抗体激活补体并破坏肺泡和毛细血管基底膜致出血，无需细胞成分。
感染/继发性血管炎（Vasculitis in infections/ Secondary Vasculitis）：32例感染性血管炎；细菌和真菌感染为中性粒细胞性，寄生虫感染为嗜酸性；多数未做ANCA；1例Treponema pallidum II期因高PR3 ANCA临床诊断WG，且中性血管炎和上皮样细胞肉芽肿可符合GPA；分枝杆菌感染常见血管炎和上皮样细胞肉芽肿；儿童骨髓移植后真菌感染常见，菌丝向血管壁生长致血管炎；特殊染色可首先鉴定病原，有时需NGS。药物诱导者主见小肺血管和毛细血管纤维素性血栓，医疗装置碎片栓塞可伴异物巨细胞，吸毒者滑石粉可诱导异物肉芽肿性血管炎。
讨论部分：更新分类首先存在语义问题：GPA/EGPA名称暗示主要形态为肉芽肿，但肺肉芽肿常为感染或蛋白沉积反应；原文作者认为主要形态是血管炎，中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps, NETs）和补体激活可能是GPA和MPA驱动力，但不适用于EPGA。重分病例出现混乱：仅23例可归GPA，42例WG须转为嗜酸性或中性MPA；WG肉芽肿见于较大动脉闭塞和梗死样坏死，且位于血管炎邻近，故GPA名称误导。10例CSS将重分为伴哮喘/过敏性鼻炎背景的嗜酸性MPA，仅1例符合EPGA；由此产生MPA变异，但MPA定义为中性血管炎，嗜酸性病例归属不明。全部归为ANCA阳性血管炎亦不可行：感染性血管炎可ANCA阳性（如Treponema pallidum高PR3），且EPGA并非均ANCA阳性。
原文作者建议以血管炎综合征为总称，按中性粒细胞性、嗜酸性、肉芽肿性和淋巴细胞性亚型，再加有/无肉芽肿、血管大小和肺外器官受累，并先排除感染，最后结合ANCA。ANCA不能单独解决分类：Cottin et al.发现EPGA仅31% ANCA阳性，证实血管炎者仅53%；Sada et al.评分显示ANCA不是GPA/MPA强分类器；感染性血管炎也可ANCA阳性。分子研究显示COPA、STING1、DNASE1L3、PIK3CD致病变异增加ANCA和自身免疫血管炎风险，多参与1型干扰素信号；人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）关联不一致；NET形成和清除受损可促ANCA产生，但病因未定，遗传数据目前对分类无帮助。
EPGA多数无肉芽肿，均有嗜酸性血管炎和哮喘/过敏性鼻炎史；1例较大动脉受累坏死并见散在巨细胞，可能为松散肉芽肿；其余不符合MPA，需新实体；寄生虫感染伴嗜酸性血管炎和肉芽肿更符合EPGA。CSS/EPGA由Churg and Strauss 1951年描述，EGPA为小血管炎，与ANCA和高嗜酸综合征相关，被认为由T_h2介导；哮喘常先于诊断多年，慢性鼻窦炎80%、特应性25%、血嗜酸增多达95%、MPO-ANCA阳性10–50%；支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）嗜酸为主需鉴别嗜酸性肺炎；11个遗传位点与EGPA相关。
分类困境提案：识别血管炎后先证明或排除感染，鉴定病原（特殊染色或NGS）应报告；再分中性粒细胞性、嗜酸性、淋巴细胞性和肉芽肿性；中性包括WG、MPA及SLE；嗜酸性提示CSS但需哮喘/过敏史；肉芽肿性提示NSG和sarcoidosis，需上皮样细胞肉芽肿；淋巴细胞性包括多种自身免疫病；ANCA类型进一步辅助；无哮喘史的嗜酸性血管炎最好与WG作为变异；肺泡出血应鉴别抗基底膜抗体（Good Pasture）和抗磷脂抗体，也可由不同血管炎尤其毛细血管炎引起：MPA 12–29%、WG和CSS 22–30%和4%。
研究结论翻译：原文作者认为血管炎应重新分类，但不应使用更新版Chapel-Hill分类。建议按诱导血管炎的细胞类型对非感染性血管炎分类，然后按有/无肉芽肿排序，加入受累血管大小（大至小动脉、毛细血管、微静脉、静脉），最后加入ANCA抗体类型；肺泡出血等附加特征可能已指向特定疾病。