成人哮喘患者血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）与2型炎症生物标志物及肺功能的性别特异性关联研究

《The Egyptian Journal of Bronchology》：Sex-specific associations of serum retinol-binding protein 4 with type 2 inflammatory biomarkers and pulmonary function in adults with asthma

　　

背景：视黄醇结合蛋白4（RBP4）与免疫调节有关，但其与2型炎症生物标志物（嗜酸性粒细胞和免疫球蛋白E（IgE））及肺功能的关联在哮喘中是否因性别而异尚不清楚。目的：评估成人哮喘患者血清RBP4与2型炎症生物标志物及肺量计指标的性别特异性关联。方法：研究人员于2026年1月至6月在呼吸科门诊连续入组医师诊断的成人哮喘患者，开展横断面研究。根据适用情况，采用Spearman和Pearson相关分析评估血清RBP4与炎症生物标志物及肺量计指标的关联。结果：共纳入88例成人哮喘患者（男性35例，女性53例）。女性体质指数（BMI）和FEV₁/FVC比值高于男性（均P<0.01），其他基线特征具有可比性。血清RBP4与总IgE在男性（ρ=0.66，P<0.01）和女性（ρ=0.53，P<0.01）均呈正相关，但与任一性别外周血嗜酸性粒细胞计数均无关。血清RBP4与男性或女性的FEV₁/FVC或峰值呼气流速（PEF）均无关。仅在男性中观察到血清RBP4与FEF_25–75呈弱负相关（r=?0.35，P=0.03），女性无相应关联。结论：血清RBP4与总IgE正相关，但与外周血嗜酸性粒细胞或常规肺量计指标无关；尽管男性特异性FEF_25–75弱负相关值得在更大队列前瞻性研究中确认。

哮喘是一种复杂且异质的慢性气道疾病，具有多种炎症表型。随着精准医学发展，哮喘分类已从单纯临床疾病转向分子内型谱，其中2型（T2）高炎症是主要炎症表型。T2高哮喘由辅助性T细胞2和2型固有淋巴样细胞驱动，产生白细胞介素并放大免疫反应，导致嗜酸性气道炎症、免疫球蛋白E（IgE）产生、肥大细胞活化及气道重塑。因此，血嗜酸性粒细胞计数和血清总IgE已成为识别T2炎症并指导哮喘生物制剂治疗的生物标志物。哮喘在患病率、严重度和炎症反应方面存在显著性别差异：青春期前男性儿童更常见，青春期后女性疾病严重度和急性加重率更高；性激素可能参与其中，雌激素增强2型炎症和IgE介导免疫反应，而雄激素抑制T2炎症，可能促成性别特异性生物标志物谱。RBP4是维生素A的主要转运蛋白，也是具有多种代谢和免疫调节特性的脂肪因子；循环RBP4升高可促进促炎信号，并与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病和慢性低度炎症相关，提示RBP4参与系统性免疫失调。尽管RBP4是有前景的免疫代谢生物标志物，但其在哮喘中的作用仍不明确。既往研究报道哮喘和过敏致敏个体循环RBP4水平升高，但其与嗜酸性炎症、IgE和肺功能的关联结果不一致；性别是否修饰血清RBP4与2型炎症生物标志物的关联尚未系统研究。因此，研究人员开展本研究，评估成人哮喘患者血清RBP4与总IgE、外周血嗜酸性粒细胞及肺量计参数的关联，重点确定这些关联是否因生物学性别而异，并假设生物学性别修饰这些关系。研究纳入88例成人哮喘患者（男性35例、女性53例），得出：血清RBP4与总IgE正相关且无显著性别差异；与外周血嗜酸性粒细胞无关；与常规肺量计指标多无关，仅男性FEF_25–75呈弱负相关且交互分析显著。该研究提示RBP4可能更多反映过敏致敏和系统性T2免疫过程，而非局部嗜酸性炎症或常规气流受限，为未来多标志物哮喘表型研究提供线索，但尚不足以改变当前诊疗。

关键方法概述（不超过250字）：采用单中心横断面设计，连续纳入呼吸科门诊医师诊断的成人哮喘患者（样本来源：呼吸科门诊，2026年1—6月；共88例，男性35例、女性53例）。依据全球哮喘防治创议（GINA）建议诊断，排除近4周哮喘急性加重、严重肝肾功能损害、自身免疫或慢性炎症性疾病、活动性呼吸道感染、恶性肿瘤、妊娠等。肺功能采用MIR Spirolab肺量计按美国胸科学会/欧洲呼吸学会（ATS/ERS）标准检测FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、PEF和FEF_25–75。血清总IgE和RBP4采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定，外周血嗜酸性粒细胞由自动血细胞分析仪检测。统计采用Shapiro–Wilk检验、t检验、Mann–Whitney U检验、卡方检验、Spearman秩相关、Pearson相关、Fisher r-to-z转换比较相关系数，以及含RBP4×性别交互项的多变量线性回归。

研究结果：基线特征方面，共纳入88例成人哮喘患者，女性BMI高于男性（32±6 vs. 28±4 kg/m²，P<0.01），女性FEV₁/FVC中位数亦高于男性（89[82–95] vs. 81[76–88]，P<0.01）；年龄、哮喘病程、特应性史、合并症、吸烟状态、血清RBP4浓度、总IgE水平、外周血嗜酸性粒细胞计数、FEV₁、FVC、PEF及FEF_25–75均无显著性别差异。通过横断面基线比较得出上述结论。血清RBP4与炎症生物标志物的性别特异性关联方面，RBP4与总IgE在男性（ρ=0.66，P<0.01）和女性（ρ=0.53，P<0.01）均显著正相关；与外周血嗜酸性粒细胞计数在男性（ρ=0.27，P=0.11）和女性（ρ=0.13，P=0.34）均无显著关联。正式交互分析显示总IgE无显著RBP4×性别交互（P=0.174），Fisher r-to-z转换亦证实男女相关系数无显著差异（P=0.352）。通过相关分析和交互分析得出RBP4与总IgE正相关且无显著性别差异、与嗜酸性粒细胞无关。血清RBP4与肺量计指标的性别特异性关联方面，RBP4与FEV₁、FVC和FEV₁/FVC在男女均无显著相关；男性RBP4与FEF_25–75负相关（r=?0.35，P=0.03），与PEF无关（r=?0.19，P=0.27）；女性RBP4与PEF（r=0.18，P=0.19）和FEF_25–75（r=0.11，P=0.40）均无显著相关。交互分析显示PEF无显著RBP4×性别交互（P=0.096），而FEF_25–75交互显著（P=0.036），支持该参数存在性别依赖关联。通过Pearson相关和交互分析得出RBP4与常规肺量计指标多无关、仅男性FEF_25–75弱负相关。

讨论部分总结：本研究主要发现为：女性BMI和FEV₁/FVC高于男性，而血清RBP4、IgE、嗜酸性粒细胞计数及多数临床特征在两性间可比；血清RBP4与总IgE在男女均显著正相关，但与外周血嗜酸性粒细胞无关；血清RBP4总体上与肺量计指标无关，仅男性FEF_25–75呈弱负相关。讨论指出，RBP4作为脂肪因子与脂肪组织功能障碍和慢性低度炎症的关系可能比与总体肥胖更密切，或可解释女性BMI较高但RBP4无性别差异；RBP4可能更接近过敏免疫激活和系统性T2免疫反应，而非嗜酸性炎症。既往Kim et al.、Park et al.和Huang et al.等研究结果与本文部分观察一致。FEF_25–75被视为小气道功能障碍的敏感指标，但男性特异性关联仅限单一肺量计参数，需谨慎解释；Park et al.在男性哮喘儿童中亦报道RBP4与FEV₁/FVC和FEF_25–75的关联。临床上看，当前数据不支持血RBP4作为哮喘嗜酸性炎症或气流阻塞的替代指标，但支持将其纳入未来多标志物研究以改进哮喘表型分型和识别有临床意义的内型。局限性包括横断面单中心设计、样本量相对较小、性别分层分析统计功效有限、未进行先验样本量或功效计算、无健康对照组、未评估痰嗜酸性粒细胞和呼出气一氧化氮等气道特异性炎症标志物、单时点测量RBP4以及不能排除未测因素残余混杂；需要更大队列前瞻性研究和纳入气道特异性炎症生物标志物的研究进一步确认。研究结论翻译：在成人哮喘患者中，血清RBP4与总IgE正相关，但与外周血嗜酸性粒细胞无关；正式交互分析显示该关联无显著性别差异。血清RBP4与常规肺量计指标无关，但FEF_25–75存在显著性别依赖关联，值得在更大队列前瞻性研究中确认；纳入气道特异性炎症生物标志物的研究确认仍有必要。