佩罗尼氏病"3Ts方案"多模式治疗策略的评价：生物学假说与临床证据的界限

《International Journal of Impotence Research》：Comment on: From fibrosis to restoration: the multimodal 3 Ts protocol for Peyronie’s disease

　　我们饶有兴味地阅读了Hatzichristou发表的关于提出"3Ts方案"管理佩罗尼氏病（PD）的述评¹。该方案将三个治疗组分——每日他达拉非、斑块隧道术联合病损内生物制剂注射以及每日阴茎牵引疗法——整合为一种结构化、顺序化的多模式治疗策略。作者值得肯定的是，他关注了佩罗尼氏病非手术治疗中一个重要但常被忽视的问题：缺乏标准化且可重复的多模式治疗方案。试图提供一个顺序清晰、循序渐进的治疗框架在方法学上具有重要价值，尤其在该领域的研究中，治疗方案组合、剂量计划和手术技术存在显著差异。我们还认为组合治疗、辅助治疗和多模式治疗之间的概念区分很有用，因为这些术语虽然代表不同的治疗策略，但经常被混用。然而，我们认为该手稿提出了一个重要的更广泛的问题：在提出的方案中，生物学合理性与已证实的治疗功效之间的界限逐渐变得模糊。他达拉非、涉及富含血小板血浆（PRP）/透明质酸（HA）的病损内干预和隧道术、以及阴茎牵引疗法均有不同程度的证据支持^2,3。然而，目前缺乏证据表明这些干预措施按照提议的顺序、时间和剂量给药时，能够协同作用以诱导组织再生。因此，该方案似乎是在多个机制假设上层层叠加，但没有对照临床数据证明所得的多模式策略效果大于其各组分单独效果之和。这一区分尤其重要，因为该手稿本身承认需要前瞻性随机试验，而同时又称初步临床经验显示"快速、临床上有意义的弯曲矫正和功能改善"。在没有明确的临床队列、对照组的预设终点或已报告的安全性和有效性数据的情况下，此类观察仍属于无对照的临床经验。将该方案同时描述为可重复和标准化在操作执行方面可能是恰当的，但不应被解读为其治疗效果或所提议的生物学协同作用已被证实的证据。另一个相关的担忧涉及支持方案特定组分的部分机制证据。该手稿指出低强度冲击波疗法（LIST）可短暂增加内皮和组织通透性，从而增强后续生物制剂的病损内渗透和分布，并引用了Sokolakis等人的研究⁴。然而，该出版物是一项系统性评价和Meta分析，评估的是LIST用于非神经源性下尿路症状（包括慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征等疾病），而非关于阴茎斑块通透性或病损内生物制剂递送的研究。因此，尽管在生物制剂注射前立即给予LIST这一概念很有趣，但所引用的证据似乎并未直接证实所提出的机制。鉴于这种顺序是该方案最具特色的要素之一，我们认为应明确将其描述为需要实验验证的假设，而非增强药物递送的已确立生物学时间窗。每日他达拉非的呈现也存在类似问题。该手稿引用Spirito等人的研究支持急性佩罗尼氏病弯曲进展的减少⁵。然而，文献并不一致。Durukan等人⁶发表在另一篇回顾性队列研究中，发现每日磷酸二酯酶（PDE）5型抑制剂治疗并未显著影响弯曲进展，尽管缩短了阴茎疼痛持续时间。该研究的作者本人强调总体证据仍然有限且存在矛盾。在此背景下，主要通过支持抗纤维化获益的证据来呈现他达拉非，而不讨论同期矛盾发现，可能对现有文献做出过于倾向性的解读。涉及成纤维细胞和细胞外囊泡（EVs）的生物学依据也值得澄清。该手稿指出海绵体成纤维细胞调节阴茎血管张力，而成纤维细胞来源的EVs发挥抗纤维化和免疫调节作用，共同支持了生物组织重编程的概念。然而，这些主张来源于不同层次和背景的证据。Guimaraes等人的研究⁷支持海绵体成纤维细胞在勃起生理中的积极作用，但其本身并未确立成纤维细胞来源的EVs在佩罗尼氏病中的抗纤维化作用。更重要的是，Fridayana等人的综述性回顾⁸（该手稿也引用了这篇文献）呈现了一个明显更为复杂的图景。该综述强调成纤维细胞来源的EVs可能根据细胞来源和疾病背景产生修复性或有害性作用，警示不应从非泌尿组织直接外推到勃起组织，并特别讨论了佩罗尼氏病中促纤维化成纤维细胞来源EVs信号通路的证据。因此，现有文献尚不能支持将成纤维细胞来源的EVs在佩罗尼氏病斑块内普遍描述为抗纤维化。或许最具思考性的生物学矛盾涉及所提议的机械损伤作用。在讨论佩罗尼氏病发病机制时，该手稿恰当地指出反复亚临床白膜损伤可能激活炎症和促纤维化通路，并促进斑块形成和疾病进展。然而，在解释隧道术的原理时，该手稿提出针头在斑块周围造成的创伤可能将晚期纤维化病变转化为活动性炎症状态，从而为再生干预创造机会。这两个命题将概念上相似的——组织微创伤后炎症——事件赋予了可能截然相反的生物学后果。当然可以设想，受控的机械破坏联合生物制剂递送可能产生与反复病理性微创伤不同的反应；然而，炎症反应如何从促纤维化信号转向再生的机制尚未得到证实。同时给予PRP/HA理论上可能改变这一平衡，但这仍是一个重要的机制假设，值得直接实验研究。这些不确定性尤其相关，因为所有治疗组分在同一治疗程序内同时给药。因此，任何后续弯曲度、斑块特征或勃起功能的改善，在没有适当设计的对照臂的情况下，将无法归因于他达拉非、隧道术、PRP/HA、牵引、LIST或它们的相互作用。因此，所谓的"协同"作用目前只是一个假设，而非实验证实的相互作用。未来研究可能受益于析因或组分对照设计，以区分叠加效应与真正的协同作用，并确定哪些要素对临床获益是必需的。最后，我们认为"再生"、"结构修复"、"生物激活"和"真正组织修复"等术语需要特别谨慎。阴茎弯曲度或斑块维度的改善，即使后续得到前瞻性证实，也未必能确立正常白膜结构的恢复。要证明真正的结构再生，理想情况下需要通过组织学、分子、生物力学或经验证的先进影像终点获得细胞外基质重塑和组织结构恢复的补充证据。目前，3Ts方案并未提供此类证据。同样，对外泌体⁹、水凝胶¹⁰和储库递送系统¹¹的讨论在科学上令人振奋，但主要具有前瞻性，可能更适合明确框定为未来研究方向，而非当前生物学依据的一部分。因此，我们将3Ts方案视为一个有趣且潜在有价值的假设生成框架，特别是因为它提供了一种在佩罗尼氏病多模式治疗研究中经常缺乏的操作标准化程度。其最终的主要贡献可能不是已经证实了组织修复，而是提供了一个可重复的平台，通过该平台可以严格检验这一假设。我们认为，更明确地区分已确立的临床证据与机制推论将增强这篇述评的质量，并确保一个有吸引力的再生概念不会超前于支撑它所需的证据。