GLIS3 是星形胶质细胞分化及功能的关键调控因子

《Cellular and Molecular Life Sciences》：GLIS3 is a key transcriptional regulator of astrocyte differentiation in human neural stem cells

　　

摘要

星形胶质细胞在调节神经稳态中起着核心作用，并且在神经退行性疾病的发病机制中越来越受到关注。新兴的证据将转录因子GLIS3^-/-与多种神经系统疾病及星形胶质细胞的生物学特性联系起来；然而，其在星形胶质细胞中的具体作用仍不清楚。在这里，我们将GLIS3^-/-定义为星形胶质细胞分化和基因表达的关键调控因子。首先，我们通过RT-qPCR和免疫荧光检测发现GLIS3^-/-在小鼠来源的星形胶质细胞中得到了显著表达。利用GLIS3敲除的人类胚胎干细胞（hESCs），我们进一步证明了GLIS3^-/-的缺失会显著影响星形胶质细胞的分化，这表现为典型星形胶质细胞标志物的表达减少。相反，外源性GLIS3^-/-可以恢复星形胶质细胞特异性基因的表达，从而证实了GLIS3^-/-在星形胶质细胞谱系分化中的关键作用。综合转录组学和染色质组学分析表明，GLIS3^-/-直接调控着一个核心的星形胶质细胞转录程序，包括GFAP、SLC1A2、NFIA和ATF3等基因，并与STAT3、NFIA和SOX9等谱系决定因子协同作用。路径分析还揭示了GLIS3对多个基因的调控作用，这些基因包括SLC1A2、GRIA4、GRIA2、SLC38A2和KCNJ10，它们在谷氨酸和钾的稳态、突触传导以及突触形成中发挥作用，而这些过程对大脑功能至关重要，且在许多神经系统疾病中常常受到破坏。综上所述，这些发现表明GLIS3^-/-是星形胶质细胞身份和功能的上游调控因子，其失调可能参与星形胶质细胞介导的神经退行性机制。因此，GLIS3^-/-成为治疗与星形胶质细胞相关的神经系统疾病的潜在靶点。