《GeroScience》：Memantine in the treatment of dementia: a nationwide real-world analysis
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尽管痴呆症的全球负担日益加重，能够充分反映医疗系统现状、痴呆症诊疗路径以及药物治疗实践实际影响的真实世界数据仍然有限，这阻碍了基于证据的新型疗法的规划与实施。本回顾性队列研究评估了全国范围内抗痴呆药物的治疗实践，特别关注美金刚（memantine）的使用及其对
尽管痴呆症的全球负担日益加重，能够充分反映医疗系统现状、痴呆症诊疗路径以及药物治疗实践实际影响的真实世界数据仍然有限，这阻碍了基于证据的新型疗法的规划与实施。本回顾性队列研究评估了全国范围内抗痴呆药物的治疗实践，特别关注美金刚（memantine）的使用及其对生存的影响。利用全国性的NEUROHUN数据库，研究人员分析了2010年至2020年匈牙利398,584例痴呆症患者的数据（诊断时平均年龄75.22岁）。采用Kaplan-Meier分析和多变量Cox比例风险模型评估生存结局，并对年龄和性别进行了校正。同时计算了年度处方患病率、药物依从性和持续性指标。结果显示，仅有13%的患者接受了任何一种抗痴呆药物（多奈哌齐、利斯的明或美金刚）；在接受治疗的患者中，24%接受美金刚单药治疗。未治疗患者的中位生存期最短（3.1年），其次是美金刚单药治疗组（3.7年）。这一模式可能反映了这些患者年龄较大、诊断延迟以及疾病分期更晚，而非美金刚的直接效应。与未治疗组相比，接受美金刚和多奈哌齐联合治疗的患者死亡风险最低（HR = 0.581）。鉴于症状性药物治疗在痴呆症护理中的循证获益，其很可能仍将是新兴疾病修饰疗法的重要辅助手段。本研究是中欧-东欧地区首个在真实世界条件下评估美金刚的研究，揭示了晚期诊断的高比例，强调了建立更早、更高效诊断路径的必要性。
一、研究背景
痴呆症（也称重度神经认知障碍）在2021年影响了全球5700万人，预计到2050年将增至三倍。该病常被漏诊，即便确诊也往往处于相当晚期的阶段。一项覆盖全美人口的近期研究发现，在中枢神经系统疾病中，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和其他痴呆症导致的死亡人数最多，而AD在健康寿命损失年（disability-adjusted life years, DALYs）方面排名第二。全球痴呆症患者的年度医疗保健支出持续上升，估计到2030年将达到2万亿美元。改善抗痴呆药物治疗的持续性已被证明可降低总体医疗支出，尽管药物成本更高。美金刚（memantine）被推荐用于中重度AD痴呆症患者，但其真实世界的处方模式和长期随访下的生存影响尚未得到全面评估。匈牙利的单一支付方医疗保险系统使研究人员能够在最小选择偏倚下进行全国性数据分析，提供对制定国家痴呆症规划至关重要的真实世界证据。
二、研究方法
本研究是一项纵向回顾性队列研究，利用匈牙利国家脑研究计划框架下开发的NEUROHUN数据库，分析了2010年至2020年的医疗数据。该数据库包含处方配药记录以及门诊和专科住院服务报告。研究纳入了2010年1月1日至2020年12月31日期间在匈牙利确诊为痴呆症的所有患者，并要求患者在至少两个不同场合获得诊断，且其中至少一次由神经科医生或精神科医生出具。患者数据通过匈牙利国家健康保险识别号（health insurance identification number, HIIN）进行个体水平链接，并在发布前进行假名化处理。主要统计方法包括Kaplan-Meier分析用于评估生存期和治疗持续性，单变量和多变量Cox比例风险回归模型用于估算特定药物治疗组、年龄组和性别相对于死亡结局的风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。药物依从性采用修正的药物持有比率（modified medication possession ratio, mMPR）估算，药物持续性定义为允许两次处方间最多30天空缺。
三、研究结果
描述性分析：共纳入398,584例患者，其中53,070例（13.3%）至少配过一次抗痴呆药物（anti-dementia drug, ADD）。在用药者中，25,345例（47.8%）使用了美金刚，36,232例（68.3%）使用了多奈哌齐（donepezil），6,541例（12.3%）使用了利斯的明（rivastigmine）。50.34%（12,757例）的美金刚使用者未使用任何胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitor, ChEI）。诊断时年龄最高的是仅服用美金刚的患者，最低的是服用美金刚并更换ChEI的患者。所有用药组中女性比例均较高。57.8%的美金刚使用者、60.3%的多奈哌齐使用者和71.1%的利斯的明使用者发生了停药。多奈哌齐是最常见的初始治疗药物（63.5%），美金刚作为初始治疗占27.9%。在血管性痴呆（VaD）患者中，92.9%未配取任何ADD处方。
处方患病率：2010至2019年间，男女两性的ADD年度处方患病率稳步上升，2020年略有下降。按性别分层，总人群中女性处方患病率始终高于男性，但在85岁以上年龄组中，男性处方患病率在每个日历年均高于女性。
依从性：在美金刚使用者中，67%为部分依从，31%为完全依从。多奈哌齐使用者中68%为部分依从，29.4%为完全依从。利斯的明使用者中51.2%为部分依从，47.8%为完全依从。治疗中断次数在各组间差异显著，使用三种ADD的患者中断次数最多，仅使用利斯的明的患者中断次数最少。
持续性：从诊断到首次配取美金刚处方的平均时间为364.02天，显著短于多奈哌齐（474.31天）和利斯的明（408.22天）。美金刚单药治疗的中位时间为50天，而当联合使用ChEI时，中位时间增加至约600天。总体中位持续时间为178.57天，男性（184天）显著长于女性（175天）。利斯的明单药治疗组中位持续性最长（289.0天），美金刚-利斯的明联合组次之（259.75天）。1年总体持续率为29.1%，3年持续率为11.9%。
生存分析：最长生存期出现在使用美金刚和两种ChEI的患者中，其次为美金刚联合多奈哌齐组。非用药者生存期最短。在用药者中，美金刚单药治疗组生存期最短。1年和5年生存率最低为非用药者，最高为使用所有三种ADD的患者。10年生存率最低为美金刚单药组和利斯的明单药组，ChEI转换组最高。以美金刚为初始治疗的患者中位生存期最低，以多奈哌齐为初始治疗的患者生存期最有利。在未经调整的Cox模型中，与未用药组相比，所有用药组的死亡风险均有显著降低，其中美金刚联合ChEI或多奈哌齐组的死亡率降幅最大。在校正年龄和性别的多变量Cox模型中，死亡风险随年龄急剧增加（从65-69岁的HR 1.37到90岁以上的HR 7.95），女性与较低的死亡风险相关（HR = 0.69）。校正后，美金刚单药治疗的HR从0.93降至0.79，多奈哌齐单药治疗从0.67降至0.61，两组差距显著缩小。美金刚联合多奈哌齐组显示出最大的校正后死亡率降低（41.9%）。
四、讨论与结论
研究表明，在10年观察期内，仅13.3%的痴呆症患者被处方了任何ADD，美金刚使用者仅占总队列的6.4%。2010-2020年间的年度处方患病率范围为每千居民0.6至1.8例，低于西班牙等国的报告水平。2020年的下降归因于COVID-19疫情。美金刚单药治疗比例高（24%）表明可能存在大量晚期诊断病例。美金刚单药治疗组诊断时平均年龄最高，而联合用药组最低，提示早期诊断和及时治疗与更好的生存结局相关。在85岁以上年龄组中，男性处方患病率高于女性的现象归因于人口结构变化。与非用药者相比，美金刚单药治疗并未带来显著的5年生存优势，这可能反映了这些患者年龄更大、疾病阶段更晚。美金刚联合多奈哌齐治疗与最低的死亡风险相关（HR = 0.581）。美金刚使用者的1年持续率为29.2%，远低于其他国家的报告，这可能与较短的允许空缺期定义有关。研究局限性包括无法确认实际服药情况、缺乏临床严重程度和功能状态数据、以及诊断编码可能不准确等。研究结论指出，大多数痴呆症诊断被延迟，发生在高龄和更晚期的疾病阶段。虽然处方患病率数据显示ADD配药缓慢但持续增长，但仍有很大一部分患者未得到治疗。症状性药物治疗很可能仍将是新兴疾病修饰疗法的重要辅助手段。这是中欧-东欧地区首个在真实世界条件下评估美金刚的研究，突出了晚期诊断的高比例，强调了建立更早、更高效诊断路径的必要性。
