一名表现出CNTNAP2相关神经发育异常的儿童中存在的复合杂合型CNTNAP2错义变异：病例报告

《Current Genetic Medicine Reports》：Compound Heterozygous CNTNAP2 Missense Variants in a Child with a CNTNAP2-Related Neurodevelopmental Phenotype: A Case Report

　　

摘要

引言

与CNTNAP2相关的疾病是一组临床表型复杂的神经发育障碍，其特征包括发育迟缓、智力障碍、语言障碍、自闭症表现、癫痫以及颅面特征的多种组合。尽管在CNTNAP2基因中的双等位基因失功能变异已被证实与严重的隐性神经发育障碍有关，但对于罕见的双等位基因错义变异的解释仍充满挑战。

病例描述

我们报告了一名具有土耳其-塞浦路斯和哈萨克混合血统的六岁女孩，她表现出全面性发育迟缓、轻度智力障碍、严重的语言表达障碍、自闭症特征、轻度全身性肌张力低下以及轻度颅面异常，但无癫痫发作史。通过对三个家庭成员进行全外显子测序，发现了两个罕见的CNTNAP2基因错义变异：NM_014141.6:c.511 C > T（p.(Arg171Cys)）和NM_014141.6:c.2236G > A（p.(Asp746Asn），这些变异分别来自她的两个临床未受影响的父母。

结果

在gnomAD v2.1.1版本的外显子数据库中，c.511 C > T变异在251,440个等位基因中有10个出现，c.2236G > A变异在249,430个等位基因中有2个出现；这两种变异均不是纯合状态。根据ACMG-AMP标准，它们都被归类为意义不明确的变异。这些变异的相位是通过对父母遗传模式的分析推断得出的，而非通过直接读取基因序列来确定。这些变异未通过Sanger测序方法独立验证，且未进行任何功能研究。

结论

该病例的表型与已报道的双等位基因CNTNAP2相关神经发育障碍的谱系有重叠，但这两个变异目前仍属于意义不明确的变异，尚不能作为诊断依据。此案例表明，在六岁之前未出现癫痫症状的儿童中也可能存在双等位基因错义变异，因此需要持续进行临床随访、功能研究，并定期重新评估这些变异的影响。