《Familial Cancer》：Colorectal cancer surveillance in Lynch syndrome: quality standards, emerging technology and complementary strategies
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Lynch综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，结肠镜检查仍是预防的基石。然而，监测受到漏诊病变、操作质量差异、肿瘤性进展加速以及结肠镜检查后结直肠癌持续发生的限制。本综述探讨结直肠癌与腺瘤风险的基因特异性差异、监测结肠镜的质量标准、新兴人工
Lynch综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，结肠镜检查仍是预防的基石。然而，监测受到漏诊病变、操作质量差异、肿瘤性进展加速以及结肠镜检查后结直肠癌持续发生的限制。本综述探讨结直肠癌与腺瘤风险的基因特异性差异、监测结肠镜的质量标准、新兴人工智能（AI）技术以及补充性非内镜策略。在专家环境中开展的当代研究报告了更高的腺瘤检出率（ADR），反映了结肠镜质量的改善。同时，随机试验显示，在高质量结肠镜检查基础上加用计算机辅助检测（CADe）未见明确额外获益。在补充策略中，粪便免疫化学检测（FIT）可能有助于优先级划分和风险分层，但其最佳阈值、检测间隔以及推迟结肠镜检查的安全性仍不确定。同时，用于癌症预测的血液生物标志物仍处于探索阶段。未来进展将取决于更广泛实施质量保证的监测，以及对能够安全指导结肠镜检查时机并减少结肠镜检查后结直肠癌发生的辅助工具进行前瞻性验证。
引言
Lynch综合征（LS）是最常见的遗传性结直肠癌（CRC）综合征，由DNA错配修复（MMR）基因致病性变异或EPCAM基因3′端缺失导致MSH2表观遗传沉默所致。LS个体多种恶性肿瘤风险增加，但CRC仍是最常见且唯一已建立有效监测策略的LS相关癌症。LS的CRC预防传统上依赖结肠镜监测，主要通过检出并切除腺瘤，腺瘤被认为是最主要的前驱病变。与散发性CRC相比，LS腺瘤进展更快，缩短了结肠镜检出窗口，并为短间隔强化监测提供依据。阿司匹林可降低LS的CRC发病率，支持化学预防作为高质量结肠镜之外的补充策略。然而，部分LS携带者尽管接受规律监测仍发生CRC，提示需更好理解前驱病变生物学并优化预防策略。结肠镜检查时，小、扁平或非息肉样以及位于近端结肠的息肉更易漏诊，而这些特征在LS中尤为常见。LS中腺瘤漏诊率可高达48%，而平均风险人群小腺瘤约为25%。LS腺瘤即使较小（<10 mm）也可能出现高级别异型增生，因此微小病变不能视为无害，LS监测需要短间隔并达到高质量标准。尽管接受结肠镜监测，结肠镜检查后CRC仍是重要临床问题，其原因可能包括漏诊或不完全切除、腺瘤至癌进展迅速、结肠镜质量差异以及部分非息肉样致癌途径。CRC风险在LS中因基因而异，腺瘤风险亦呈相似模式。
Lynch综合征结直肠癌与腺瘤风险的基因特异性异质性
LS临床表型因受累MMR基因而差异显著。MLH1和MSH2携带者的CRC风险 consistently 高于MSH6和PMS2携带者，发病年龄更早，但差异幅度随人群和研究设计而变化。EPCAM虽非MMR基因，其3′端缺失可导致MSH2表观沉默，CRC风险大致与MSH2携带者相当，监测建议通常沿用MSH2策略；但EPCAM缺失携带者的腺瘤检出和监测结局数据仍有限。系统综述和荟萃分析按研究设计及主要偏倚来源分类发现，回顾性家系研究可能高估癌症风险，校正确认偏倚后，70岁时CRC风险约为MLH1 34%–42%、MSH2 33%–42%、MSH6 10%–17%、PMS2 9%–12%；前瞻性LS数据库（PLSD）估计MLH1 42%–53%、MSH2 40%–51%、MSH6 14%–17%；英国生物样本库在454,756名参与者中识别830例致病性MMR变异携带者，70岁CRC累计发生率11.8%，非携带者为1.7%，但该队列以PMS2和MSH6携带者为主。不同设计结果趋于一致，持续存在基因和性别梯度，支持基因分化监测而非统一方案。出生队列效应亦受关注：240例LS个体的研究显示，较晚出生年份与更年轻CRC诊断相关（HR 1.09；95% CI 1.05–1.12）；包括4,645名家庭成员的家系分析中，出生年份仍与更早CRC发病相关，而家系世代不相关，支持出生队列效应而非真正遗传早现。腺瘤检出亦存在基因差异：早期2,747例LS携带者队列报告MLH1较MSH2携带者10年腺瘤和进展期腺瘤累计发生率更低（32.2% vs. 44.2%和7.7% vs. 17.8%）；近期1,072例无既往CRC的LS携带者、4,357次结肠镜研究未发现MLH1与MSH2携带者间腺瘤或进展期腺瘤检出显著差异，但MLH1/MSH2总体进展期腺瘤检出率高于MSH6/PMS2（14.5% vs. 11.9%；p = 0.04），10年累计进展期腺瘤检出率亦更高（21.6% vs. 19.7%；p = 0.04）。研究人群差异可能解释不一致结果，如既往CRC和结直肠切除、芬兰奠基者变异富集以及缺乏详细结肠镜质量指标。MSH6和PMS2携带者平均风险较低并不排除年轻年龄的临床相关肿瘤：285例MSH6或PMS2携带者50岁前824次结肠镜中24%检出肿瘤性病变，CRC占4.1%；30岁前122次检查中肿瘤性病变13%，CRC 3.3%，进展期腺瘤2.4%；30岁前诊断的CRC均发生于LS诊断之前。总体而言，LS结直肠肿瘤风险异质，不能仅由受累MMR基因解释；年龄、出生队列、既往CRC或进展期腺瘤、反复进展期肿瘤、家族史、手术史、监测依从性、阿司匹林使用、生活方式及既往结肠镜质量可能进一步修饰个体风险。家族史对CRC风险的独立贡献仍未充分确立，上述风险修饰因素尚未验证可用于改变监测起始年龄或结肠镜间隔。
质量标准
LS结肠镜监测效果不仅取决于重复检查，还取决于持续提供高质量操作。结肠镜质量是多维概念，包括充分肠道准备、盲肠插管完整检查、充分黏膜观察和退镜时间、优化病变检出、完整安全切除以及遵循推荐监测间隔。LS前驱病变可能隐蔽、扁平且快速进展，漏诊或不完全切除更易导致结肠镜检查后CRC，因此质量标准应视为LS监测的组成部分。现有数据显示，一般结肠镜质量标准在LS监测中未持续达到：893例、4,177次结肠镜的多中心回顾性研究中，仅40.4%携带者满足最低监测质量标准（完整检查、充分肠道准备及所有监测间隔<3年），要求<2年时降至28.2%；英国三级中心队列盲肠插管率和充分肠道准备率分别为97.6%和96.3%，但仅70.4%结肠镜在既往检查后2.25年内完成。腺瘤检出率（ADR）在平均风险筛查中验证最充分，与结肠镜检查后CRC及CRC死亡风险负相关；但LS中ADR作为质量基准较复杂。LS携带者通常较年轻开始监测并每1–3年重复结肠镜，且LS携带者腺瘤数量似乎不高于平均风险人群，短间隔重复检查逐步切除 prevalent 病变，故即使黏膜观察细致，每次操作ADR可能低于平均风险初筛。系统综述和荟萃分析纳入15,227例携带者、45,421次结肠镜，汇总ADR为23.3%（95% CI 20.6–26.3）；高质量操作ADR为26.3%，标准化质量条件下临床试验为30.7%，回顾性观察队列为18.5%。LS研究报告的ADR常反映每次操作、每轮监测或每队列腺瘤检出，而非内镜医师水平，故平均风险筛查ADR阈值不能直接用于LS，尚无验证的LS特异基准。除ADR外，充分肠道准备、盲肠插管完整检查及色素内镜使用与更高腺瘤检出独立相关，但随机研究未一致确认；个体患者数据荟萃分析未发现染料色素内镜较白光内镜对腺瘤检出有明确优势；虚拟色素内镜证据有限但较有希望，随机试验中联动彩色成像较高清白光内镜（HD-WLE）增加近端和≤5 mm腺瘤检出。当前证据不支持LS监测常规染料色素内镜，虚拟色素内镜的潜在价值需进一步确认。监测间隔<3年与结肠镜检查后CRC风险显著降低相关（OR 0.35；95% CI 0.14–0.97），提示CRC预防依赖病变检出、完整黏膜评估和及时重复检查的组合。质量保证监测还需组织化照护路径，确保遵循推荐间隔并持续监测结局；英格兰国家肠道癌症筛查基础设施整合认证内镜医师、标准化转诊和召回、专门培训、审计及系统监测，提供了可参考模式。
新兴技术
人工智能（AI），尤其计算机辅助检测（CADe），已成为结肠镜重要技术进展；CADe实时识别并标记可疑病变，计算机辅助诊断（CADx）辅助光学表征。平均风险人群中CADe持续提高腺瘤检出，21项随机试验、18,232例平均风险患者的荟萃分析显示ADR由35.9%升至44.0%，腺瘤漏诊率降低约55%，但获益主要来自小腺瘤检出增加，进展期腺瘤检出未明确增加，且非肿瘤性息肉切除增多；真实世界效果可能依赖基线内镜医师表现、技术依从性和工作流程整合。LS中CADe理论上可能有用，因腺瘤常小、扁平且难以检出，即使微小病变也可能具有进展期组织学特征。首个LS随机试点CADLY研究比较实时CADe辅助结肠镜与HD-WLE，ADR数值上更高但差异无统计学意义（36.0% vs. 26.1%；p = 0.379），CADe检出扁平腺瘤比例显著更高。较大规模TIMELY多中心随机对照试验纳入430例LS个体，Medtronic GI Genius?辅助结肠镜较HD-WLE未改善每次结肠镜平均腺瘤数（0.64 vs. 0.64；p = 0.87），ADR亦无显著差异（33% vs. 36%；p = 0.42），且HD-WLE组ADR为LS监测中报告的最高水平之一。CADLY2多中心随机对照试验评估CAD EYE（Fujifilm，东京，日本）于733例LS个体，与TIMELY一致，CADe较HD-WLE未显著改善ADR（33.8% vs. 30.9%；p = 0.409）。当前证据不支持LS监测常规CADe辅助结肠镜，在经验丰富内镜医师严格黏膜观察下其增量获益有限。CADLY2还评估CADx光学区分肿瘤性与非肿瘤性病变，CAD EYE敏感性84.4%（95% CI 80.6–87.6）、特异性90.9%（95% CI 88.9–92.6），但内镜医师光学诊断敏感性更高、特异性相当，提示CADx较专家光学诊断增量价值有限；未来随检测和表征系统改进，AI可能在减少内镜医师间变异和改善CADx能力方面发挥作用。
补充策略
多种非内镜方法作为结肠镜补充被研究，旨在减少终身重复检查负担。非内镜监测系统综述发现，CT和MR结肠镜对小病变敏感性差而不适用；FIT、血浆甲基化SEPTIN9、粪便肿瘤DNA标志物和粪便微生物组特征等生物标志物策略有前景但研究不足。此类方法可能有两个目的：检测现患肿瘤以指导结肠镜时机（以FIT为代表）和预测未来癌症发生以个体化监测。FIT在LS中具有非侵入、廉价、可扩展且已整合人群筛查等优点，并非替代计划结肠镜，而可能细化监测路径，识别需早期结肠镜者及短期低风险可考虑推迟检查者。LS携带者终生可能接受20–30次结肠镜，有效监测还依赖及时可及、依从性和患者可接受性。COVID-19大流行期间英格兰急诊服务协议首次真实世界评估FIT用于LS分诊：粪便血红蛋白（f-Hb）<10 μg Hb/g者6–12周内结肠镜，f-Hb≥10 μg/g者经紧急疑似癌症路径30天内结肠镜；339例中60例（17.7%）f-Hb≥10 μg/g，其结肠镜中位时间49天 vs. 122天，进展期肿瘤14.0% vs. 8.1%，CRC在4例FIT阳性和3例FIT阴性者中检出，阴性者CRC在方案窗口后平均294天诊断且<15 mm，不能直接估计方案内FIT敏感性，但提示资源有限时FIT可分诊。前瞻性多中心研究中217例LS个体在高品质监测结肠镜前接受FIT，阈值2.5和4.1 μg Hb/g时检出全部4例CRC和5例进展期腺瘤中的4例，合并终点敏感性89%、阴性预测值（NPV）99%；4.1 μg/g特异性94%，但仅检出1/4进展期锯齿状病变，建模提示每100人检测可能漏诊2例进展期肿瘤。可接受性方面，85%参与者对FIT评价积极，90%有信心正确使用。FIT在LS监测中仍属研究性工具，FIT for Lynch单臂多中心研究评估年度FIT联合两年结肠镜，美国一项前瞻性多中心研究评估FIT相对监测结肠镜的准确性；纳入常规算法前需确定最佳f-Hb阈值及其作用与安全性。循环游离DNA（cfDNA）移码突变：MMR缺陷导致微卫星不稳定（MSI）及编码单核苷酸重复序列的复发性移码突变（FSM）积累，这些改变作为MMR缺陷分子后果及具免疫原性的共享移码肽受到关注。122靶FSM panel在MSI-high/MMR缺陷病例cfDNA中检出复发性FSM，包括1例无症状LS携带者，健康对照背景低，区分MSI-high/MMR缺陷与健康对照的曲线下面积（AUC）为0.94，但在无症状携带者中的性能和生物学意义不确定，需更大队列纵向研究。循环microRNA及多组学：芬兰试点研究110例无癌LS携带者前瞻监测4年，18例发生癌症（9例CRC），5-microRNA特征风险评分与癌症发生相关（HR 2.72；95% CI 1.64–4.52；C-index 0.72）；同一团队在116例无癌LS携带者（45例有既往癌症史）中整合循环microRNA和代谢物，5.8年监测期间17例发生癌症（8例CRC），两个microRNA（hsa-miR-101-3p和hsa-miR-183-5p）及HDL颗粒甘油三酯独立预测癌症，水平升高提示风险更高（C-index 0.76）。与检测现患肿瘤的FIT不同，这些标志物旨在预测未来癌症发生，或可指导监测强度和时机，但仍属探索性，需验证后方可考虑监测应用。
未来方向
LS监测已取得实质进展，当代研究报告的每次操作ADR提高反映了结肠镜质量改善。进一步改善将取决于质量保证监测项目的广泛实施，以及可安全指导结肠镜时机的辅助工具的前瞻性验证。目前，AI辅助结肠镜未较高品质检查显示明确增量获益，FIT、血液生物标志物或粪便微生物组特征等非内镜检测亦未确立可安全改变监测间隔的作用。液体活检尤其尚待证据，PREDI-LYNCH试验（NCT07360834）将前瞻性评估循环生物标志物能否安全减少LS携带者的侵入性监测负担。由于修改监测间隔的前瞻性评估需大队列和长期随访，建模研究有助于定义工具使用方式；PMS2携带者决策分析模型发现，自30岁起每三年结肠镜，单独或联合 interim FIT，可显著减少终身结肠镜次数和成本，而CRC发病率或死亡率变化极小。未来研究应确定这些方法是否真正改善病变检出或风险分层并最终减少结肠镜检查后CRC，还应量化结构化质量改进项目的影响，英格兰国家模式可能提供有价值的真实世界证据。无论检测和风险分层如何演变，持续遵循推荐且日益个体化的监测计划仍是效果的最重要决定因素；实现此目标需要组织化、质量保证的项目，可靠召回系统，减少患者和服务相关延迟，并向携带者和临床医生清晰沟通个体化间隔。总体而言，组织化监测项目、基因和个体水平风险、结肠镜质量及补充策略可能融合为量身定制的监测框架。
